Prospecto e instrucciones de ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales, compuesto por los principios activos BIVALIRUDINA.

1. ¿Qué es ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales?
2. ¿Para qué sirve ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales?
3. ¿Cómo se toma ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

Compartir

Ficha técnica de ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales

Nº Registro: 4289001
Descripción clinica: Bivalirudina 250 mg inyectable 10 viales
Descripción dosis medicamento: 250 mg
Forma farmacéutica: POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 10 viales
Principios activos: BIVALIRUDINA
Excipientes: HIDROXIDO SODICO, MANITOL
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 15-09-2005
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 11-01-2005
Fecha de último cambio de situación de registro: 11-01-2005
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 11-01-2005
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/04289001/04289001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/04289001/04289001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: THE MEDICINES COMPANY UK LTD
Dirección: Abingdon 115L Milton Park .Abingdon
CP: OX14 4SA
Localidad: Oxfordshire
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: FERRER FARMA, S.A.
Dirección: Gran Via Carlos III, 94
CP: 08028
Localidad: Barcelona
CIF:

Prospecto e instrucciones de ANGIOX 250 mg DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOL. INY. O PERFUSION, 10 viales

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina.

Después de la reconstitución, 1 mililitro contiene 50 mg de bivalirudina.
Después de la dilución, 1 mililitro contiene 5 mg de bivalirudina.

Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanco amarillento.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Angiox está indicado como un anticoagulante en pacientes adultos que se someten a intervención
coronaria percutánea (ICP), incluidos los pacientes con infarto de miocardio con elevación del
segmento ST que se someten a intervención coronaria percutánea primaria.

Angiox está asimismo indicado para el tratamiento de pacientes adultos con angina inestable/infarto de
miocardio sin elevación del segmento ST (AI/ IAMNST) que van a ser sometidos a una intervención
de forma urgente o temprana.

Angiox debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel.

4.2 Posología y forma de administración

Angiox debe ser administrado por un médico especializado en cuidados coronarios agudos o en
procedimientos de intervención coronaria.


Posología
Pacientes

que se someten a intervención coronaria percutánea (ICP), incluida ICP primaria
La dosis recomendada de Angiox en pacientes que se someten a ICP es un bolo intravenoso de
0,75 mg/kg de peso corporal seguido de una perfusión intravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg de
peso corporal/h durante el tiempo que dure el procedimiento como mínimo. Si está clínicamente
justificado se puede alargar la perfusión hasta un máximo de 4 horas tras la intervención coronaria
percutánea. Después de terminar la perfusión de 1,75 mg/kg/h, se podrá continuar con una perfusión a
dosis reducida de 0,25 mg/kg/h durante 4 – 12 horas si está clínicamente necesario.

Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes tras la ICP por si presentan signos y síntomas
coherentes con isquemia de miocardio.

La dosis inicial recomendada de Angiox en pacientes con SCA es un bolo intravenoso de 0,1 mg/kg
seguido de una perfusión de 0,25 mg/kg/h. Los pacientes que tienen que ser tratados médicamente
pueden continuar la perfusión de 0,25 mg/kg/h hasta 72 horas.
Pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST

Si el paciente se somete a una ICP, debe administrarse un bolo adicional de 0,5 mg/kg de bivalirudina
antes de la intervención y la perfusión debe incrementarse a 1,75 mg/kg/h el tiempo que dure la
intervención.

Tras la ICP, la dosis de perfusión reducida de 0,25 mg/kg/h puede reanudarse de 4 a 12 horas después
si es clínicamente necesario.

Para los pacientes que se someten a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC) sin
bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse con la perfusión intravenosa (IV) de
bivalirudina hasta el momento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, debe administrarse una dosis en
forma de bolo de 0,5 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75 mg/kg/h durante la cirugía.

Para los pacientes que se someten a cirugía CBAC con bomba de circulación extracorpórea, debe
continuarse la perfusión IV de bivalirudina hasta 1 hora antes de la cirugía después de la cual la
perfusión debe interrumpirse y tratar al paciente con heparina no fraccionada (HNF).

No han sido evaluadas la seguridad y eficacia de una dosis única en forma de bolo de Angiox, y no se
recomienda inclusive si se planea un procedimiento de ICP breve.

Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina.

A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido y
diluido debe mezclarse bien antes de la administración y la dosis en bolo debe administrarse mediante
un bolo intravenoso rápido.

El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 +/-
100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarse
una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg.

Cuando el valor de TCA sea superior a 225 segundos no se precisará ninguna determinación posterior,
siempre que la dosis para perfusión de 1,75 mg/kg se administre correctamente.

La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la perfusión de bivalirudina
sin necesidad de una determinación posterior del TCA.

Insuficiencia renal
Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (velocidad de filtración
glomerular 30 ml/min) y en pacientes que se someten a diálisis (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis en SCA (bolo de 0,1 mg/kg / perfusión
de 0,25 mg/kg/h) no debe ajustarse.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59 ml/min) que vayan a someterse a una ICP
(tanto si son tratados o no con bivalirudina para SCA) deben recibir una tasa de perfusión inferior de
1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo no debe modificarse de la posología descrita bajo SCA o ICP.

Durante la ICP, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda determinar el tiempo de
coagulación, como por ejemplo, el TCA.

El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos,
debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabo
de 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo. 4

Insuficiencia hepática
No se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismo
hepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad y
eficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada
Hay que tener precaución con los pacientes de edad avanzada debido a la disminución de la función
renal relacionada con la edad.

Pacientes pediátricos
No hay una indicación relevante para el uso de Angiox en niños menores de 18 años.

Uso con otra terapia anticoagulante
En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST que se someten a ICP primaria,
la terapia adyuvante estándar previa al hospital debe incluir clopidogrel y puede incluir la
administración temprana de heparina no fraccionada (ver sección 5.1).

Los pacientes pueden comenzar con Angiox 30 minutos después de suspender la heparina no
fraccionada administrada por vía intravenosa, u 8 horas después de suspender la heparina de bajo peso
molecular administrada por vía subcutánea.

Angiox puede utilizarse junto con un inhibidor de GP IIb/IIIa. Consultar la sección 5.1 para obtener
más información con respecto al uso de bivalirudina con o sin un inhibidor de GP IIb/IIIa.

Angiox está destinado a uso intravenoso (IV).
Forma de administración

Angiox deberá reconstituirse en un principio de modo que proporcione una solución de 50 mg/ml de
bivalirudina. El producto reconstituido debe diluirse adicionalmente en un volumen total de 50 ml para
proporcionar una solución de 5 mg/ml de bivalirudina.

Antes de la administración, el producto reconstituido y diluido debe mezclarse bien.

Consultar las instrucciones completas sobre la forma de administración en la sección 6.6.

Angiox se administra en un régimen determinado por el peso que consiste en un bolo inicial
(inyección IV rápida) seguido de una perfusión IV.

4.3 Contraindicaciones

Angiox está contraindicado en pacientes con:

• hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a alguno de los excipientes del producto, o a las
hirudinas.
• hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/o
trastornos de la coagulación irreversibles.
• hipertensión incontrolada grave
• endocarditis bacteriana subaguda.
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular 30 ml/min) y en pacientes
dependientes de diálisis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Angiox no está destinado para uso intramuscular. No administrar por vía intramuscular.

Los pacientes deben someterse a un cuidadoso examen para detectar posibles síntomas y signos de
hemorragia durante el tratamiento especialmente si se combina la bivalirudina con otro anticoagulante
(ver sección 4.5). Aunque la mayoría de hemorragias asociadas con la bivalirudina se producen en el
lugar de punción arterial en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la hemorragia
puede ocurrir en cualquier lugar durante el tratamiento. Una disminución de causa desconocida del
hematocrito, la hemoglobina o la tensión arterial puede indicar hemorragia. Se debe suspender el
tratamiento si se observa o se sospecha la existencia de hemorragia.
Hemorragia

No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina, pero su efecto desaparece rápidamente (t½ de
35 a 40 minutos).

Se puede esperar que el uso combinado de anticoagulantes aumente el riesgo de hemorragia (ver
sección 4.5). Cuando se combine la bivalirudina con un inhibidor plaquetario o con un anticoagulante,
se deberán vigilar periódicamente los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.
Coadministración con inhibidores plaquetarios o anticoagulantes

En los pacientes que toman warfarina y reciben tratamiento con bivalirudina, deberá considerarse la
monitorización del Índice Normalizado Internacional para asegurarse que vuelve a los valores
pretratamiento tras interrumpir el tratamiento con bivalirudina.

Se han notificado de forma poco frecuente (= 1/1.000 a = 1/100) reacciones de hipersensibilidad de
tipo alérgico en estudios clínicos. Deben tomarse las precauciones necesarias para tratar estas
reacciones. Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad,
que incluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y
anafilaxis. En caso de shock, se deben aplicar los estándares médicos actuales para su tratamiento.
Durante la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones (= 1/10.000) se han notificado casos
de anafilaxis, incluido el shock anafiláctico con desenlace fatal (ver sección 4.8).
Hipersensibilidad

Los anticuerpos positivos frente a la bivalirudina derivados del tratamiento son raros y no se han
asociado con pruebas clínicas de reacciones alérgicas o anafilácticas. Deben adoptarse medidas de
precaución en pacientes tratados previamente con lepirudina que hayan desarrollado anticuerpos frente
a dicha sustancia.

Se ha observado trombosis aguda del stent (24 horas) en pacientes con infarto de miocardio del
segmento ST que se someten a ICP primaria y tratados mediante revascularización del vaso diana (ver
secciones 4.8 y 5.1). Los pacientes deberán permanecer durante al menos 24 horas en un centro con
capacidad para tratar las complicaciones y deberán ser monitorizados cuidadosamente tras la ICP por
si presentan signos y síntomas coherentes con isquemia de miocardio.
Trombosis aguda del stent

Se ha observado formación de trombo durante los procedimientos de braquiterapia con radiación
gamma con Angiox.
Braquiterapia

Angiox debe utilizarse con precaución durante los procedimientos de braquiterapia con radiación beta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios de interacción con inhibidores plaquetarios, entre ellos ácido
acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida o tirofibán. Los resultados no indican
interacciones farmacodinámicas con estos medicamentos.

Partiendo del conocimiento de su mecanismo de acción, se prevé que el uso combinado de
medicamentos anticoagulantes (heparina, warfarina, trombolíticos o agentes antiplaquetarios) aumente
el riesgo de hemorragia. 6

En cualquier caso, si la bivalirudina se asocia con un inhibidor plaquetario o anticoagulante, deberán
determinarse de forma periódica los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de bivalirudina en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrollo
embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres
humanos.
Embarazo

Angiox no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera
tratamiento con bivalirudina.

Se desconoce si la bivalirudina se excreta en la leche materna. Angiox debe administrarse con
precaución en mujeres en período de lactancia.
Lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas a la bivalirudina de los ensayos HORIZONS,
ACUITY y REPLACE-2 y de la experiencia poscomercialización de acuerdo con la clasificación de
órganos del sistema.

En todos los ensayos clínicos, los datos de hemorragia se recopilaron de forma separada a las
reacciones adversas y se resumen en la Tabla 6 junto con las definiciones de hemorragia utilizadas en
cada estudio.


El ensayo HORIZONS (Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos
a ICP primaria)
Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado en pacientes con infarto
de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria; 1.800 pacientes fueron
aleatorizados a bivalirudina sola y 1.802 fueron aleatorizados a heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa.
Se notificaron más reacciones adversas graves en el grupo de heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa
que en el grupo tratado con bivalirudina sola.

Un total de 55,1 de los pacientes que recibieron bivalirudina presentó como mínimo un
acontecimiento adverso y un 8,7 presentó una reacción adversa. Las reacciones adversas de la
bivalirudina se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según la clasificación de órganos del
sistema. La incidencia de trombosis del stent en las primeras 24 horas fue del 1,5 en los pacientes
que recibieron bivalirudina frente al 0,3 en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada más
inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,0002). Se produjeron 2 muertes después de la trombosis aguda del stent,
1 en cada grupo del estudio. La incidencia de trombosis del stent entre las primeras 24 horas y los 30
días fue del 1,2 en los pacientes que recibieron bivalirudina frente al 1,9 en los pacientes que
recibieron heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,1553). Se produjeron un total de
17 muertes después de la trombosis subaguda del stent, 3 en el grupo de bivalirudina y 14 en el grupo
de heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. No hubo una diferencia estadísticamente
significativa en los índices de trombosis del stent entre los grupos de tratamiento a los 30 días
(p=0,3257) y a 1 año (p=0,7754).

Plaquetas, hemorragia y coagulación
En el estudio HORIZONS, ocurrieron con frecuencia ( =1/100 y 1/10) tanto hemorragia mayor como
hemorragia menor. La incidencia de hemorragia mayor y de hemorragia menor fue significativamente
inferior en los pacientes tratados con bivalirudina que en los pacientes tratados con heparina no
fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. La incidencia de hemorragia mayor se muestra en la Tabla 6.
Se produjo hemorragia mayor con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. El
acontecimiento más frecuente fue hematoma 5 cm en el lugar de punción.

En el estudio HORIZONS, se notificó trombocitopenia en 26 (1,6) pacientes tratados con
bivalirudina y en 67 (3,9) pacientes tratados con heparina no fraccionada más inhibidor de GP
IIb/IIIa. Todos estos pacientes tratados con bivalirudina habían recibido concomitantemente aspirina,
todos menos 1 habían recibido clopidogrel y 15 habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa.


El ensayo clínico ACUITY (Pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del
segmento ST)
Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 13.819 pacientes con
SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar con bivalirudina más un
inhibidor de las GP IIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada o enoxaparina más un
inhibidor de las GP IIb/IIIa. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación
tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más
de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 23,3 de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como
mínimo un acontecimiento adverso y un 2,1 experimentaron una reacción adversa. Las reacciones
adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según la clasificación de
órganos del sistema.

Plaquetas, hemorragia y coagulación
En el ensayo clínico ACUITY, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de las
reacciones adversas.

La hemorragia mayor en el ensayo ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores
siguientes: hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, en el lugar de acceso que requiera
intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de administración =5 cm de diámetro,
reducción de la concentración de hemoglobina =4 g/dl sin origen evidente de la hemorragia, reducción
de la concentración de hemoglobina =3 g/dl con origen evidente de la hemorragia, reintervención por
hemorragia o cualquier transfusión de hemoderivados. La hemorragia menor se definió como
cualquier hemorragia observada que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La
hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( =1/10) y la mayor de forma frecuente ( =1/100 y
1/10).

Las frecuencias de hemorragia mayor se muestran en la Tabla 6 para la población con intención de
tratar y en la Tabla 7 para la población por protocolo (pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina).
Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en el
grupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GP IIb/IIIa y
bivalirudina más inhibidor de las GP IIb/IIIa. Se observaron reducciones similares de hemorragia en
pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N = 2.078).

La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros lugares de
hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1 (poco frecuente),
fueron “otro” lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.

Se describió trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayo
clínico ACUITY (0,1). La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel
de forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GP IIb/IIIa. La
mortalidad entre estos pacientes fue nula. 8


El ensayo clínico REPLACE-2 (Pacientes sometidos a ICP)
Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 6.000 pacientes
sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron tratados con bivalirudina
(REPLACE-2). Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con
heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años
de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 30 de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo
un acontecimiento adverso y un 3 experimentaron una reacción adversa. Las reacciones adversas de
la bivalirudina se presentan en la Tabla 1, conforme a la clasificación por órganos y sistemas.

Plaquetas, hemorragia y coagulación
En el ensayo REPLACE-2, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de los acontecimientos
adversos. Las frecuencias de hemorragia mayor en las poblaciones de ensayo por intención de tratar se
muestran en la Tabla 6.

La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia
intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lo
menos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resulta
un descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superior
a 4 g/dl (ó 12 de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definió
como cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de una
hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente ( = 1/10) y la mayor de
forma frecuente ( = 1/100 y 1/10).

Tanto la hemorragia mayor como la menor fueron significativamente menos frecuentes con
bivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteína
II b/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros
lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1 (poco
frecuente), fueron “otro” lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.

En REPLACE-2, se produjo trombocitopenia en 20 pacientes tratados con bivalirudina (0,7). La
mayoría de estos pacientes había recibido concomitantemente aspirina y clopidogrel, y 10 de cada 20
pacientes habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa. No hubo mortalidad entre estos
pacientes.

Tabla 1. Reacciones adversas a la bivalirudina de los ensayos HORIZONS, ACUITY y
REPLACE-2 y de la experiencia poscomercialización

Clasificación de
órganos del
sistema
Muy
frecuentes
(=1/10)
Frecuentes
(=1/100 a
1/10)
Poco frecuentes
(=1/1.000 a
1/100)
Raras
(=1/10.000 a
1/1.000)
Muy raras
( 1/10.000)
Trastornos de
la sangre y del
sistema
linfático
Disminución
de la
hemoglobina
Trombocitopenia
Anemia
Aumento del
INR

Clasificación de
órganos del
sistema
Muy
frecuentes
(=1/10)
Frecuentes
(=1/100 a
1/10)
Poco frecuentes
(=1/1.000 a
1/100)
Raras
(=1/10.000 a
1/1.000)
Muy raras
( 1/10.000)
Trastornos
cardiacos
Infarto de
miocardio
Taponamiento
cardiaco
Hemorragia
pericárdica
Trombosis de
la arteria
coronaria
Angina de
pecho
Bradicardia
Taquicardia
ventricular
Dolor torácico


Trastornos del
oído y del
laberinto
Hemorragia de
oído

Trastornos
oculares
Hemorragia
intraocular

Trastornos
gastrointesti-
nales
Hemorragia
gastrointestinal
(incluye
hematemesis,
melena,
hemorragia
esofágica,
hemorragia anal)
Hemorragia
retroperitoneal
Hemorragia
gingival
Náuseas
Hemorragia
peritoneal
Hemorragia
retroperitoneal
Vómitos


Trastornos
generales y
alteraciones en
el lugar de
administración
Hemorragia
en el lugar de
acceso
Hematoma en
el lugar de
punción en el
vaso 5 cm
Hematoma en
el lugar de
punción en el
vaso 5 cm
Reacciones en
el lugar de
inyección

(molestia en el
lugar de
inyección,
dolor en el
lugar de
inyección,
reacción en el
lugar de
punción)
10
Clasificación de
órganos del
sistema
Muy
frecuentes
(=1/10)
Frecuentes
(=1/100 a
1/10)
Poco frecuentes
(=1/1.000 a
1/100)
Raras
(=1/10.000 a
1/1.000)
Muy raras
( 1/10.000)
Lesiones
traumáticas,
intoxicaciones y
complicaciones
de
procedimientos
terapéuticos
Lesión por
reperfusión
(con reflujo
lento o nulo)
Contusión

Trastornos del
sistema
inmunológico
Hipersensibilidad,
incluye reacción y
choque
anafilácticos,
incluidas
notificaciones con
desenlace mortal

Trastornos
musculoesque-
léticos y del
tejido
conjuntivo
Dolor de
espalda
Dolor de ingle

Trastornos del
sistema
nervioso
Cefalea Hemorragia
intracraneal

Trastornos
renales y
urinarios
Hematuria
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Epistaxis
Hemoptisis
Hemorragia
faríngea
Hemorragia
pulmonar
Disnea
a

Trastornos de
la piel y del
tejido
subcutáneo
Equimosis Exantema
Urticaria
11
Clasificación de
órganos del
sistema
Muy
frecuentes
(=1/10)
Frecuentes
(=1/100 a
1/10)
Poco frecuentes
(=1/1.000 a
1/100)
Raras
(=1/10.000 a
1/1.000)
Muy raras
( 1/10.000)
Trastornos
vasculares
Hemorragia
menor en
cualquier
lugar
Hemorragia
mayor en
cualquier
lugar,
incluidas
notificaciones
con desenlace
mortal
Hematoma
Hipotensión
Trombosis del
stent
coronario,
incluidas
notificaciones
con desenlace
mortal
c

Trombosis,
incluidas
notificaciones
con desenlace
mortal
Fístula
arteriovenosa
Trombosis del
catéter
Pseudoaneu-
risma vascular
Síndrome de
comparti-
mento
a, b

a. RAM identificadas en la experiencia poscomercialización
b. Se ha notificado síndrome de compartimento como una complicación del hematoma del antebrazo
tras la administración de bivalirudina por la vía de acceso radial en la experiencia poscomercialización
c. Se aporta más información sobre trombosis del stent en la sección 4.8: El ensayo HORIZONS
(Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria).
Consultar también las instrucciones de monitorización de la trombosis aguda del stent en la
sección 4.4.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han publicado casos de sobredosis de hasta 10 veces la dosis recomendada.
También se han publicado casos en los que la administración de hasta 7,5 mg/kg de bivalirudina en un
solo bolo. Se ha observado hemorragia en algunos informes de sobredosis.

En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina y debe
someterse al paciente a un examen meticuloso para detectar signos de hemorragia.

En caso de hemorragia mayor, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con bivalirudina. No
existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina; no obstante, ésta se puede eliminar mediante
hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos de la trombina, código ATC: B01AE06

Angiox contiene bivalirudina, un inhibidor directo y específico de la trombina, que se une tanto a la
zona catalítica como al lugar exterior de fijación de aniones de la trombina que se encuentra en fase
líquida y de la unida al coágulo.
12
La trombina desempeña una función fundamental en el proceso trombótico, ya que actúa escindiendo
el fibrinógeno en monómeros de fibrina y activando el Factor XIII en Factor XIIIa, lo que permite a la
fibrina desarrollar un entramado de enlaces cruzados covalentes que estabiliza el trombo. La trombina
también activa los Factores V y VIII, fomentando la generación de más trombina y activa las
plaquetas, con lo que se estimula la agregación y liberación de gránulos. La bivalirudina inhibe todos
estos efectos de la trombina.

La unión de la bivalirudina a la trombina y, por lo tanto, su actividad, es reversible puesto que la
trombina escinde lentamente el enlace Arg
3
-Pro
4
de la bivalirudina, lo que tiene como resultado la
recuperación de la función del lugar activo de la trombina. Por consiguiente, la bivalirudina actúa al
principio como un completo inhibidor no competitivo de la trombina, pero cambia con el tiempo y se
convierte en un inhibidor competitivo que permite que las moléculas de trombina en un principio
inhibidas interactúen con otros sustratos de la coagulación y que intervengan en la coagulación, si es
necesario.

Los estudios in vitro han indicado que la bivalirudina inhibe tanto la trombina soluble (libre) como la
unida al coágulo. La bivalirudina permanece activa y no es neutralizada por los productos de la
reacción de liberación de las plaquetas.

Los estudios in vitro también han demostrado que la bivalirudina prolonga el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP)
del plasma humano normal de forma dependiente de la concentración, y que la bivalirudina no induce
a una respuesta de agregación plaquetaria frente al suero de pacientes con un historial de síndrome de
trombocitopenia/trombosis inducidas por heparina (TIH/STTIH).

En voluntarios sanos y pacientes, la bivalirudina muestra una actividad anticoagulante dependiente de
la dosis y la concentración, tal como demuestra la prolongación del TCA, TTPa, TP, INR (cociente
internacional normalizado) y TT. La administración intravenosa de bivalirudina produce una
anticoagulación mensurable en pocos minutos.

Los efectos farmacodinámicos de bivalirudina pueden valorarse con medidas de anticoagulación como
el TCA. El valor de TCA presenta una correlación positiva con la dosis y la concentración plasmática
de bivalirudina administrada. Los datos de 366 pacientes indican que el TCA no se ve afectado por el
tratamiento concomitante con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa.

En los ensayos clínicos se ha demostrado que la bivalirudina proporciona una anticoagulación
adecuada durante los procedimientos de intervención coronaria percutánea.


El ensayo HORIZONS (pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST
sometidos a ICP primaria)
El ensayo HORIZONS fue un ensayo prospectivo, de dos grupos, ciego, aleatorizado y multicéntrico
para establecer la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes con infarto de miocardio con
elevación del segmento ST sometidos a una estrategia de intervención coronaria percutánea primaria
con implantación de un stent, bien un stent liberador de paclitaxel de liberación lenta (TAXUS™) o un
stent de metal sin recubrimiento de otro modo idéntico (EXPRESS2™). Un total de 3.602 pacientes
fueron aleatorizados para recibir bivalirudina (1.800 pacientes) o heparina no fraccionada más un
inhibidor de GP IIb/IIIa (1.802 pacientes). Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. Los
pacientes que recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel fueron el doble
(aproximadamente el 64) que los pacientes que recibieron una dosis de carga de 300 mg de
clopidogrel. Aproximadamente el 66 de los pacientes fueron pretratados con heparina no
fraccionada.

La dosis de bivalirudina utilizada en HORIZONS fue la misma que la utilizada en el estudio
REPLACE-2 (bolo de 0,75 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75 mg/kg de peso corporal/hora). Un
total de 92,9 de los pacientes tratados se sometieron a ICP primaria como estrategia de tratamiento
primaria. 13

Los análisis y los resultados del ensayo HORIZONS a los 30 días para la población (ITT) global se
muestran en la Tabla 2. Los resultados a 1 año fueron coherentes con los resultados a los 30 días.

Las definiciones de hemorragia y los desenlaces del ensayo HORIZONS se muestran en la Tabla 6.

Tabla 2. Resultados del estudio HORIZONS a los 30 días (población con intención de
tratar)


*Superioridad del valor p.
1
Acontecimientos adversos cardiacos/isquémicos mayores (MACE) se definió como
la aparición de cualquiera de los siguientes: muerte, reinfarto, ictus o revascularización de vaso isquémico diana.
La hemorragia mayor se definió utilizando

la escala de hemorragia ACUITY.


El ensayo ACUITY (Pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento
ST)
El ensayo ACUITY fue prospectivo, abierto, aleatorizado, de bivalirudina con o sin inhibidor de las
GPIIb/IIIa (Brazos B y C, respectivamente) frente a heparina no fraccionada o enoxaparina con
inhibidor de las GPIIb/IIIa (Brazo A) en 13.819 pacientes con SCA de alto riesgo.

En los brazos B y C del ensayo ACUITY, la dosis recomendada de bivalirudina fue un bolo inicial IV
post-randomización de 0,1 mg/kg seguido de una perfusión IV continua de 0,25 mg/kg/h durante la
angiografía o si estaba justificado clínicamente.

Para los pacientes sometidos a ICP, se administró un bolo IV adicional de 0,5 mg/kg bivalirudina y la
velocidad de la perfusión IV se aumentó a 1,75 mg/kg/h.

En el Brazo A del ensayo ACUITY, se administró HNF o enoxaparina de acuerdo con las directrices
relevantes para el tratamiento de pacientes con SCA con AI y IAMNST. Los pacientes de los Brazos
A y B también se aleatorizaron para recibir un inhibidor de las GP IIb/IIIa antes del momento de la
aleatorización (anterior a la angiografía) o en el momento de la ICP. Un total de 356 (7,7) de los
pacientes aleatorizados al Brazo C también recibieron un inhibidor de las GP IIb/IIIa.

Criterio de
valoración
Bivalirudina
()
Heparina no
fraccionada +
inhibidor de GP
IIb/IIIa ()
Riesgo relativo
[IC 95]
Valor p*
N = 1.800 N = 1.802
Compuesto a los
30 días

MACE
1
5,4 5,5 0,98
[0,75, 1,29]
0,8901
Hemorragia
mayor
2

5,1 8,8 0,58
[0,45, 0,74]
0,0001
Componentes isquémicos
Muerte por todas
las causas
2,1 3,1 0,66
[0,44, 1,0]
0,0465
Reinfarto 1,9 1,8 1,06
[0,66, 1,72]
0,8003
Revascularización
de vaso isquémico
diana
2,5 1,9 1,29 [0,83, 1,99] 0,2561
Ictus 0,8 0,7 1,17
[0,54, 2,52]
0,6917 14
Las características del paciente de alto riesgo de la población ACUITY que requirió una angiografía
en 72 horas fueron equilibradas en los tres brazos de tratamiento. Aproximadamente un 77 de los
pacientes sufrió isquemia recurrente, aproximadamente un 70 experimentó cambios dinámicos en el
ECG o biomarcadores cardíacos elevados, aproximadamente 28 padecía diabetes y
aproximadamente un 99 de los pacientes se sometió a una angiografía en 72 horas.

Tras una evaluación angiográfica, los pacientes se sometieron a tratamiento médico (33), a ICP
(56) o a CBAC (11). La terapia adicional antiplaquetaria utilizada en el ensayo incluyó aspirina y
clopidogrel.

Los análisis primarios y los resultados del ensayo ACUITY al cabo de 30 días y del seguimiento a un
1 año para toda la población (ITT) y para los pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según el
protocolo (pre-angiografía o pre-ICP) se muestran en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración para el compuesto isquémico,
diferencias de riesgos tras 30-días y 1-año y sus componentes para el global de la
población (ITT)

Población global (ITT)
Brazo A
HNF/enoxap
arina
+ IGP
IIb/IIIa
(N=4.603)
Brazo B
bival +IGP
IIb/IIIa
(N=4.604)

B – A
Dif. riesgo.
(IC 95)

Brazo C
bival
sola
(N=4.612)

C – A
Dif. riesgo
(IC 95

30 días
Compuesto
isquémico
7,3 7,7 0,48
(-0,60, 1,55)
7,8 0,55
(-0,53, 1,63)
Muerte 1,3 1,5 0,17
(-0,31, 0,66)
1,6 0,26
(-0,23, 0,75)
IM 4,9 5,0 0,04
(-0,84, 0,93)
5,4 0,45
(-0,46, 1,35)
Revascular,
no planeada
2,3 2,7 0,39
(-0,24, 1,03)
2,4 0,10
(-0,51, 0,72)
1 año
Compuesto
isquémico
15,3 15,9 0,65
(-0,83, 2,13)
16,0 0,71
(-0,77, 2,19)
Muerte 3,9 3,8 0,04
(-0,83, 0,74)
3,7 -0,18
(-0,96, 0,60)
IM 6,8 7,0 0,19
(-0,84, 1,23)
7,6 0,83
(-0,22, 1,89)
Revascular.
no planeada
8,1 8,8 0,78
(-0,36, 1,92)
8,4 0,37
(-0,75, 1,50)
15
Tabla 4. Ensayo clínico ACUITY; Criterios de valoración al cabo de 30 días y de 1 año de la
isquemia y sus componentes para los pacientes que recibieron aspirina y
clopidogrel según el protocolo.

Pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según protocolo
Brazo A
HNF/enoxap
arina
+ IGP
IIb/IIIa
(N=2.842)

Brazo B
bival + IGP
IIb/IIIa
(N=2.924)

B – A
Dif. riesgo.
(IC 95)

Brazo C
bival
sola
(N=2.911)

C – A
Dif. riesgo
(IC 95

30 días
Compuesto
isquémico
7,4 7,4 0,03
(-1,32, 1,38)
7,0 -0,35
(-1,68, 0,99)
Muerte 1,4 1,4 -0,00
(-0,60, 0,60)
1,2 -0,14
(-0,72, 0,45)
IM 4,8 4,9 0,04
(-1,07, 1,14)
4,7 -0,08
(-1,18, 1,02)
Revascular.
no planeada
2,6 2,8 0,23
(-0,61, 1,08)
2,2 -0,41
(-1,20, 0,39)
1 año
Compuesto
isquémico
16,1 16,8 0,68
(-1,24, 2,59)
15,8 -0,35
(-2,24, 1,54)
Muerte 3,7 3,9 0,20
(-0,78, 1,19)
3,3 -0,36
(-1,31, 0,59)
IM 6,7 7,3 0,60
(-0,71, 1,91)
6,8 0,19
(-1,11, 1,48)
Revascular.
no planeada
9,4 10,0 0,59
(-0,94, 2,12)
8,9 -0,53
(-2,02, 0,96)
*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP

La incidencia de reacciones adversas hemorrágicas tanto en la escala ACUITY como en la escala
TIMI hasta el día 30 para la población con intención de tratar se presenta en la Tabla 6. La incidencia
de acontecimientos hemorrágicos tanto conforme a la escala ACUITY como a la escala TIMI hasta el
día 30 para la población por protocolo se presenta en la Tabla 7. La ventaja de la bivalirudina sobre la
HNF/enoxaparina más un inhibidor de GP IIb/IIIa en cuanto a los acontecimientos hemorrágicos se
observó únicamente en el grupo de bivalirudina en monoterapia.
16

El ensayo REPLACE-2 Trial (pacientes sometidos a ICP)
Los resultados a los 30 días en función de los criterios de valoración cuádruple y triple de un ensayo
aleatorizado, doble ciego con más de 6.000 pacientes sometidos a ICP (REPLACE-2) se muestran en
la Tabla 5. Las definiciones de hemorragia y los desenlaces del ensayo REPLACE-2 se muestran en la
Tabla 6.

Tabla 5. Resultados del ensayo REPLACE-2: Criterios de valoración al cabo de 30 días
(poblaciones por intención de tratar y por protocolo)
Criterio de valoración
Intención de tratar Por protocolo

bivalirudina
(N = 2.994)

heparina
+ inhibidor de
GP IIb/IIIa
(N = 3.008)


bivalirudina
(N = 2.902)

heparina
+ inhibidor de
GP IIb/IIIa
(N = 2.882)

Criterio de valoración
cuádruple
9,2 10,0 9,2 10,0
Criterio de valoración
triple*
7,6 7,1 7,8 7,1
Componentes:
Muerte 0,2 0,4 0,2 0,4
Infarto de miocardio 7,0 6,2 7,1 6,4
Hemorragia mayor**
(basado en criterios no
TIMI, ver sección 4.8)
2,4 4,1 2,2 4,0
Revascularización
de urgencia(no planeada)
1,2 1,4 1,2 1,3
* Excepto el componente de hemorragia mayor. ** p 0,001

Tabla 6. Índices de hemorragia mayor en los ensayos clínicos con bivalirudina, criterios de
valoración a los 30 días para las poblaciones con intención de tratar

Bivalirudina () Bival +
inhib. GP
IIb/IIIa
()
UFH/Enox
1
+ GP IIb/IIIa
inhibitor ()
REPLACE
-2
ACUITY HORIZONS ACUITY REPLACE
-2
ACUITY HORIZONS
N = 2.994 N = 4.612 N = 1.800 N = 4.604 N = 3.008 N = 4.603 N = 1.802
Hemorra-
gia mayor
definida
en
protocolo

2,4

3,0

5,1

5,3

4,1

5,7

8,8
Hemorra-
gia mayor
TIMI
(sin
CABG)

0,4

0,9

1,8

1,7

0,8

1,9

3,2
1
Se utilizó enoxaparina como comparador sólo en ACUITY.
17
Tabla 7. Ensayo clínico ACUITY; reacciones adversas hemorrágicas hasta el día 30 para la
población de pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel según el protocolo

HNF/enox + inhibidor GP
IIb/IIIa (N= 2.842)
Bival + inhibidor GP
IIb/IIIa (N=2.924)
Bival sola
(N=2.911)
Hemorragia mayor escala
ACUITY
5,9 5,4 3,1
Hemorragia mayor escala
TIMI
1,9 1,9 0,8
*clopidogrel pre-angiografía o pre-ICP.


Definiciones de hemorragia
La hemorragia mayor en REPLACE-2 se definió como la aparición de cualquiera de las siguientes:
hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que da lugar a una transfusión
de al menos dos unidades de sangre entera o concentrado de eritrocitos, o hemorragia que produce una
reducción de la hemoglobina mayor de 3 g/dl, o una caída en la hemoglobina mayor de 4 g/dl (o 12
de hematocrito) sin identificar el lugar de hemorragia.

La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes:
hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requiriese
intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección =5 cm de diámetro,
disminución de la concentración de hemoglobina =4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado,
descenso de la hemoglobina =3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención por
hemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo.

La hemorragia mayor en el estudio HORIZONS se definió asimismo utilizando la escala ACUITY.
La hemorragia mayor conforme a TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en la
concentración de hemoglobina =5 g/dl.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y síndrome de trombocitopenia/trombosis inducidas por
heparina (TIH/STTIH)
Estudios clínicos en un reducido número de pacientes han proporcionado información limitada sobre
el uso de Angiox en pacientes con TIH/STTIH.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la bivalirudina y se ha determinado que son
lineales en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea y en pacientes con SCA.

Absorción

: la biodisponibilidad de la bivalirudina para uso intravenoso es completa e inmediata. La
concentración media en estado de equilibrio de la bivalirudina tras una perfusión intravenosa constante
de 2,5 mg/kg/h es de 12,4 µg/ml.
Distribución

: la bivalirudina se distribuye rápidamente entre el plasma y el líquido extracelular. El
volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,1 l/kg. La bivalirudina no se une a proteínas
plasmáticas (distintas de trombina) ni a glóbulos rojos.
Biotransformación

: se prevé que la bivalirudina, como péptido, se catabolice a sus aminoácidos, con el
reciclaje subsiguiente del aminoácido en la reserva corporal de aminoácidos. La bivalirudina es
metabolizada por proteasas, incluida la trombina. El metabolito principal derivado de la escisión del
enlace Arg
3
-Pro
4
de la secuencia N-terminal por la trombina no es activo debido a la pérdida de
afinidad por el lugar activo catalítico de trombina. Aproximadamente un 20 de la bivalirudina se
excreta inalterada en la orina.
Eliminación: el perfil concentración–tiempo tras la administración intravenosa se describe
adecuadamente mediante un modelo bicompartimental. La eliminación sigue un proceso de primer 18
orden con una semivida terminal de 25 ± 12 minutos en pacientes con función renal normal. El
aclaramiento correspondiente es de aproximadamente 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Insuficiencia hepática

: la farmacocinética de la bivalirudina no se ha estudiado en pacientes con
insuficiencia hepática, pero no se prevé que se vea alterada porque la bivalirudina no es metabolizada
por enzimas hepáticas como las isoenzimas del citocromo P-450.
Insuficiencia renal

: el aclaramiento sistémico de la bivalirudina disminuye con la velocidad de
filtración glomerular. El aclaramiento de la bivalirudina es similar en pacientes con función renal
normal y en aquellos con insuficiencia renal leve. El aclaramiento se reduce en aproximadamente un
20 en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en un 80 en pacientes dependientes de
diálisis (Tabla 8).
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos de la bivalirudina en pacientes con función renal
normal y alterada.

Función renal
(velocidad de filtración glomerular)
Aclaramiento
(ml/min/kg)
Semivida
(minutos)
Función renal normal (= 90 ml/min) 3,4 25
Insuficiencia renal leve (60–89 ml/min) 3,4 22
Insuficiencia renal moderada (30–59 ml/min) 2,7 34
Insuficiencia renal grave (10–29 ml/min) 2,8 57
Pacientes dependientes de diálisis (fuera de diálisis) 1,0 3,5 horas

En pacientes con insuficiencia renal, deben controlarse los parámetros de coagulación (como el TCA)
durante el tratamiento con Angiox.

Pacientes de edad avanzada

: se ha evaluado la farmacocinética en personas de edad avanzada como
parte de un estudio farmacocinético renal. Los ajustes de la dosis para este grupo de edad deben
basarse en la función renal (ver sección 4.2).
Sexo

: la farmacocinética de la bivalirudina no se afecta por el sexo.
Peso

: la dosis de bivalirudina se ajusta en función del peso corporal (en mg/kg).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales en humanos en base a los estudios
convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o toxicidad en
la reproducción.

La toxicidad en animales tras exposición repetida o continua (de 1 día a 4 semanas con niveles de
exposición de hasta 10 veces la concentración plasmática en estado de equilibrio clínico) se limitó a
efectos farmacológicos exagerados. La comparación de los estudios de dosis única y repetida reveló
que la toxicidad estaba principalmente relacionada con la duración de la exposición. Todas las
reacciones adversas, primarias y secundarias, derivadas de una actividad farmacológica excesiva
fueron reversibles. Tras una breve exposición comparable a la del uso clínico, e incluso a dosis muy
superiores, no se observaron reacciones adversas producidas por estrés fisiológico prolongado en
respuesta a un estado no homeostático de coagulación.

La bivalirudina está destinada a la administración a corto plazo y, por lo tanto, no hay datos
disponibles sobre su potencial carcinogénico a largo plazo. Sin embargo, la bivalirudina no fue
mutagénica ni clastogénica en los ensayos estándar de dichos efectos.

19
6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol
Solución de hidróxido de sodio (para el ajuste del pH).

6.2 Incompatibilidades

Los medicamentos siguientes no deben administrarse a través de la misma línea intravenosa que la
bivalirudina, ya que pueden provocar la formación de turbidez, la formación de micropartículas o la
precipitación: alteplasa, hidrocloruro de amiodarona, amfotericina B, hidrocloruro de clorpromazina,
diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa e hidrocloruro de vancomicina.

Los siguientes seis medicamentos muestran incompatibilidades de concentración de dosis con la
bivalirudina. En la Tabla 9 se resumen las concentraciones compatibles e incompatibles de de estos
medicamentos. Los medicamentos incompatibles con la bivalirudina a concentraciones más altas son:
dobutamina clorhidrato, famotidina, haloperidol lactato, labetalol clorhidrato, lorazepam y
prometacina HCl.

Tabla 9. Medicamentos con incompatibilidades de concentración de dosis con la
bivalirudina.

Medicamentos con
incompatibilidades de
concentración de dosis
Concentraciones
compatibles
Concentraciones
incompatibles
Dobutamina HCl 4 mg/ml 12,5 mg/ml
Famotidina 2 mg/ml 10 mg/ml
Haloperidol lactato 0,2 mg/ml 5 mg/ml
Labetalol HCl 2 mg/ml 5 mg/ml
Lorazepam 0,5 mg/ml 2 mg/ml
Prometazina HCl 2 mg/ml 25 mg/ml

6.3 Periodo de validez

4 años

Solución reconstituida concentrada: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas
a 2-8ºC.

Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza
inmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento previos al uso son responsabilidad del
usuario y, por norma general, no serán superiores a 24 horas a una temperatura de 2-8ºC, a menos que
la reconstitución y dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25ºC.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar.
20
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Angiox se suministra en forma de polvo liofilizado en viales de 10 ml de vidrio (tipo 1), de un solo
uso, cerrados con un tapón de goma butílica y precintados con una cápsula de aluminio.

Angiox está disponible en envases de 10 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Utilizar procedimientos asépticos para la preparación y administración de Angiox.
Instrucciones de preparación
Añadir 5 ml de agua estéril para inyección a un vial de Angiox y agitar suavemente hasta que se
disuelva completamente y la solución sea transparente.
Extraer 5 ml del vial y diluir todavía más hasta obtener un volumen total de 50 ml con solución de
glucosa para inyección al 5, o solución para inyección de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9) para
obtener una concentración final de bivalirudina de 5 mg/ml.
Debe inspeccionarse visualmente el contenido en partículas y cualquier posible alteración del color de
la solución reconstituida/diluida. No deben utilizarse soluciones que contengan partículas.

Las soluciones reconstituidas/diluidas deben ser entre trasparentes y ligeramente opalescentes, de
incoloras a ligeramente amarillentas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK Ltd
115L Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4SA
REINO UNIDO


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

20.09.2004/20.09.2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/21


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO


22


A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES


Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Hälsa Pharma GmbH, Nikolaus Dürkopp-Str. 4A, 33602 Bielefeld, Alemania


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de
las Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias de acuerdo con la
versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier
actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado anualmente hasta la renovación.

Cuando coincida la presentación de un informe periódico de seguridad con la actualización del PGR,
ambos documentos deberán presentarse conjuntamente.

Además, se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado del a consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

A fin de garantizar el uso correcto de Angiox y de evitar errores de medicación, el TAC deberá
asegurarse de que todos los médicos que se espera que prescriban/utilicen Angiox reciban formación
sobre la dosificación y la administración. El material educativo incluye una presentación con una serie
de diapositivas, tarjetas sobre la dosificación como se describe en las medidas de minimización de
riesgos del PGR, y una copia de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto. Los
materiales educativos se utilizarán en todos los Estados Miembros tanto para la formación inicial 23
como para la reeducación en el caso de recibir informes sobre la administración únicamente de la dosis
en bolo, sin la perfusión posterior.

La serie de diapositivas contendrá la siguiente información clave:

• La dosis aprobada en los pacientes que se sometan a intervención coronaria percutánea (ICP). El
régimen de administración autorizado y aprobado de Angiox es una inyección en bolo
intravenosa (IV) de 0,75 mg/kg de peso corporal, seguida inmediatamente de una perfusión IV a
una velocidad de 1,75 mg/kg/hora durante el tiempo que dure la ICP como mínimo.
• Angiox debe administrarse como una dosis en bolo seguida inmediatamente de una perfusión
intravenosa, incluso cuando esté previsto que la ICP dure poco. No utilizar sin diluir.
• Para los pacientes que se sometan a una ICP, la bivalirudina se DEBE administrar inicialmente
como un bolo IV seguida inmediatamente de una perfusión. Este régimen de administración es
necesario para alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para una protección
isquémica eficaz durante la ICP. Debido a la corta semivida de la bivalirudina (25 minutos), si
no se administra una perfusión tras el bolo de Angiox, se obtendrá una concentración plasmática
menor del nivel requerido en cuestión de minutos.
• En el registro ImproveR se observó la dosis en bolo (sin la posterior administración de la
perfusión) en la práctica clínica en la UE. Este patrón de administración se asoció a un aumento
de los acontecimientos isquémicos en el hospital (acontecimientos adversos cardiacos
importantes, MACE). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de un bolo sin la posterior dosis
mediante perfusión de ANGIOX y no está recomendado incluso cuando esté previsto que la ICP
dure poco.
• Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración
glomerular [VFG] 30 ml/min) y en pacientes que se someten a diálisis.
• En pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59 ml/min) la velocidad de perfusión
debe reducirse a 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo seguirá siendo de 0,75 mg/kg (o de 0,5 mg/kg
en pacientes que vayan a someterse a una ICP después de recibir bivalirudina antes del
laboratorio de cateterización (AI/IAMNST).

Las tarjetas de dosificación contienen la siguiente información clave:

• Angiox debe administrarse como una dosis en bolo seguida inmediatamente de una perfusión
intravenosa, incluso cuando esté previsto que la ICP dure poco.
• No utilizar bivalirudina sin diluirla previamente.
• Información tabulada sobre la dosificación conforme al peso corporal del paciente.
• Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración
glomerular [VFG] 30 ml/min) y en pacientes que se someten a diálisis.
• En pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59 ml/min) la velocidad de perfusión
debe reducirse a 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo seguirá siendo de 0,75 mg/kg (o de 0,5 mg/kg en
pacientes que vayan a someterse a una ICP después de recibir bivalirudina antes del laboratorio
de cateterización (AI/IAMNST).
• Información breve sobre las instrucciones de preparación y administración.

El TAC y la Autoridad Nacional Competente de cada Estado Miembro deberán acordar la tarjeta de
dosificación y un plan de comunicación, antes de la distribución en el Estado Miembro.

Se recomienda utilizar la tarjeta de dosificación de Angiox a modo de guía de referencia rápida. Se
recomienda a los médicos que consulten la información completa sobre la dosificación en la Ficha
Técnica o Resumen de las Características del Producto de Angiox.
24


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 25


A. ETIQUETADO 26


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche exterior (caja de 10 viales).
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
Bivalirudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 250 mg de bivalirudina.
Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.
Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, hidróxido sódico al 2


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
10 viales


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía intravenosa.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25ºC. 27

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

Debe desecharse cualquier solución no utilizada.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

The Medicines Company UK Ltd
115L Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4SA
REINO UNIDO


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/289/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para no incluir el Braille aceptada
28

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Vial
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
Bivalirudina
Vía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

250 mg


6. OTROS
29


B. PROSPECTO 30
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Angiox 250 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión
Bivalirudina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.

- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda consulte a su médico.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Angiox y para qué se utiliza
2. Antes de usar Angiox
3. Cómo usar Angiox
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Angiox
6. Información adicional


1. QUÉ ES ANGIOX Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Angiox contiene una sustancia llamada bivalirudina que es un medicamento antitrombótico. Los
antitrombóticos son medicamentos que evitan la formación de coágulos en la sangre (trombosis).

Angiox se usa para tratar pacientes:

• con dolor en el pecho debido a enfermedad del corazón (síndromes coronarios agudos - SCA)
• que van a ser sometidos a cirugía para tratar la oclusión de los vasos sanguíneos (angioplastia
y/o intervención coronaria percutánea - ICP).


2. ANTES DE USAR ANGIOX

No use Angiox
- si es alérgico (hipersensible) a la bivalirudina o a cualquiera de los demás componentes de Angiox
(Ver sección 6 para la lista de éstos) o a las hirudinas.
- si experimenta o ha experimentado recientemente hemorragia en el estómago, intestino, vejiga u
otros órganos; por ejemplo, si ha observado sangre en heces u orina (excepto en el caso de
sangrado menstrual).
- si tiene o ha tenido problemas de coagulación de la sangre (recuento plaquetario bajo).
- si tiene tensión arterial alta severa.
- si tiene una infección del tejido del corazón.
- si tiene problemas renales graves o si necesita diálisis.

Consulte con su médico si tiene alguna duda.

Tenga especial cuidado con Angiox
- si se produce hemorragia (en caso de hemorragia, se suspenderá el tratamiento con Angiox).
Durante el tratamiento, el médico le vigilará por si hubiera signos de hemorragia.
- si ha recibido tratamiento anteriormente con medicamentos similares a Angiox (por ej.:
lepirudina).
- antes de comenzar la inyección o perfusión, el médico le informará sobre los signos de las
reacciones alérgicas. Estas reacciones son poco frecuentes (afectan a entre 1 y 10 usuarios de cada
1000). 31
- si recibe radioterapia en los vasos que suministran la sangre al corazón (tratamiento llamado
braquiterapia con radiación beta o gamma).
- si se trata de un niño (menor de 18 años) ya que este medicamento no es apropiado.

Uso de otros medicamentos

Por favor, informe a su médico:

- si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin
receta
- si está tomando diluyentes sanguíneos (anticoagulantes, por ejemplo warfarina) o medicamentos
que evitan la formación de coágulos de sangre (antitrombóticos).

Ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos, como las hemorragias, si
se administran al mismo tiempo que Angiox.

Embarazo y lactancia
Debe informar a su médico si:

- está embarazada o piensa que puede estarlo
- planea quedarse embarazada
- se encuentra en periodo de lactancia

Angiox no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. El médico
considerará si el tratamiento es el adecuado o no para usted. Si está en periodo de lactancia, el médico
decidirá si el uso de Angiox es adecuado en su caso.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero
se sabe que los efectos de este medicamento son a corto plazo. Angiox sólo se administra cuando el
paciente está en el hospital. Por lo tanto, es improbable que afecte a su capacidad de conducir o usar
máquinas.


3. CÓMO USAR ANGIOX

Su tratamiento con Angiox será supervisado por un médico. El médico decidirá cuánto Angiox se le
administrará y preparará el medicamento.

Angiox es sólo para inyección, seguido de una perfusión (solución a goteo), en una vena (nunca en un
músculo). Se administra y supervisa por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con
enfermedades del corazón.

La dosis que se le administre depende de su peso y del tipo de tratamiento que va a recibir.

Dosis

Para pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) la dosis inicial recomendada es:

• 0,1 mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión (solución de goteo) de
0,25 mg/kg de peso corporal/hora.

Si, después de esto, necesita una intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se incrementará a:

• 0,5 mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión de 1,75 mg/kg peso
corporal/hora. 32

• Cuando este tratamiento finalice, la perfusión puede volver a 0,25 mg/kg de peso corporal/hora.

Si necesita someterse a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC), o se interrumpirá
el tratamiento con bivalirudina una hora antes de la intervención o se administrará una dosis adicional
de 0,5 mg/kg peso corporal mediante inyección, seguida de una perfusión de 1,75 mg/kg peso
corporal/hora.

Para pacientes que empiezan con una intervención coronaria percutánea (ICP) la dosis
recomendada es:

• 0,75 mg/kg de peso corporal mediante inyección, seguida inmediatamente de una perfusión de
1,75 mg/kg de peso corporal/hora. (La perfusión puede continuar durante un máximo de 4
horas).

Si usted padece problemas renales moderados puede ser necesario reducir la dosis de Angiox.

El médico decidirá la duración de su tratamiento.

Si usa más medicamento del que debiera

Su médico decidirá cómo tratarle, y esto incluye cuándo suspender el medicamento y monitorizarle
por si presentara de signos de efectos adversos.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Angiox puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Estos efectos adversos pueden producirse con ciertas frecuencias, definidas a continuación:
- muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas
- frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas
- poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas
- raras: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas
- muy raras: pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas
- frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Si se producen efectos adversos, puede que necesite atención médica.

El efecto adverso más frecuente e importante del tratamiento con Angiox es la hemorragia, que
podría producirse en cualquier parte del cuerpo. Puede convertirse en grave, y puede, raramente,
ser mortal. Es más probable que se produzca una hemorragia si se utiliza Angiox en combinación con
otros anticoagulantes o antitrombóticos (ver sección 2 ‘Uso de otros medicamentos’).

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos, potencialmente graves:

- mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente

- después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

• Hemorragia – un efecto adverso muy frecuente. Puede ocasionar complicaciones como anemia
(un recuento bajo de glóbulos rojos) o hematoma (cardenal).
• Reacciones alérgicas – son poco frecuentes y normalmente no son graves, auque pueden
volverse graves en algunas circunstancias y en raras ocasiones pueden ser mortales. Al
comienzo, los síntomas pueden ser limitados, tales como picor, enrojecimiento de la piel o 33
pequeños bultos en la piel. Ocasionalmente, las reacciones pueden ser más graves con picor de
garganta, opresión de garganta, hinchazón de la lengua o labios, sonido agudo al inspirar
(estridor), dificultad respiratoria o dificultad al espirar.
• Trombosis (coágulos de sangre), un efecto adverso poco frecuente que puede resultar en
complicaciones graves o mortales como un ataque al corazón.
• Hemorragia y cardenal en el lugar de inyección (después de un tratamiento por ICP) que
pueden ser dolorosas. Estas reacciones adversas son frecuentes.

Si padece alguno de los siguientes efectos adversos (potencialmente menos graves):

- mientras esté en un hospital: informe a su médico o enfermero inmediatamente
- después de dejar el hospital: vaya inmediatamente a urgencias de su hospital más cercano

Efectos adversos poco frecuentes:
- cardenales graves (que puede ser debido a una reducción en el número de plaquetas en su
sangre. Esto puede evitar que su sangre coagule tan bien como debería)
- dolor de cabeza
- cambios en la tensión arterial
- náuseas y/o vómitos

Efectos adversos raros
- cambios en la frecuencia del latido cardiaco de su corazón
- dolor de espalda
- dolor de pecho
- dificultad respiratoria
- exantema

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico.


5. CONSERVACIÓN DE ANGIOX

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Angiox después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha
de caducidad es el último día del mes que se indica.

Polvo liofilizado: no conservar a temperatura superior a 25ºC.

Solución reconstituida: conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Solución diluida: no conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar.

La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente, y de incolora a ligeramente
amarillenta.
El médico revisará la solución y la desechará si contiene partículas o si está descolorida.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Angiox

- El principio activo es bivalirudina.
- Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina.
- Después de la reconstitución, 1 ml contiene 50 mg de bivalirudina.
- Después de la dilución, 1 ml contiene 5 mg de bivalirudina.
Los demás componentes son manitol e hidróxido sódico (para ajustar el pH). 34

Aspecto del producto y contenido del envase

Angiox es un polvo de color blanco a blanco amarillento en un vial de vidrio.
Angiox está disponible en envases que contienen 10 viales.

Titular de la autorización de comercialización

The Medicines Company UK Limited
115L Milton Park
Abingdon
Oxfordshire
OX14 4SA
REINO UNIDO

Fabricante
Hälsa Pharma GmbH
Nikolaus Dürkopp-Str. 4A
33602 Bielefeld
ALEMANIA

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
The Medicines Company UK Ltd
Tél/Tel: 00800 843 633 26
ou/oder +41 61 564 1320
Email/E-Mail:
[email protected]

Luxembourg/Luxemburg
The Medicines Company UK Ltd
Tél/Tel: 00800 843 633 26
ou/oder +41 61 564 1320
Email/E-Mail:
[email protected]
????????
The Medicines Company UK Ltd
Te?.: 00800 843 633 26
??? +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]

Magyarország
The Medicines Company UK Ltd
Tel.: 00800 843 633 26
vagy +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]
Ceská republika
The Medicines Company UK Ltd
Tel.: 00800 843 633 26
nebo +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]

Malta
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
jew +41 61 564 1320
Email:
[email protected]
Danmark
The Medicines Company UK Ltd
Tlf.nr.: 00800 843 633 26
eller +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]

Nederland
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
of +41 61 564 1320
Email :
[email protected] 35
Deutschland
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
oder +41 61 564 1320
E-Mail:
[email protected]

Norge
The Medicines Company UK Ltd
Tlf.: 00800 843 633 26
eller +41 61 564 1320
E-post:
[email protected]

Eesti
The Medicines Company UK Ltd
Tel.: + 800 843 633 26
või +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]

Österreich
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
oder +41 61 564 1320
E-Mail:
[email protected]
????da
Ferrer-Galenica A.E.
???: +30 210 5281700
Polska
The Medicines Company UK Ltd
Tel.: 00800 843 633 26
lub +41 61 564 1320
???: +30 210 5281700
E-mail:
[email protected]

España
Ferrer Farma, S.A.

Tel.: +34 93 600 37 00
Portugal
Ferrer-Azevedos, S.A.
Tel.: +351 21 444 96 00

France
The Medicines Company France SAS
Tél: 00800 843 633 26
ou + 33 1 41 29 75 75
Email: [email protected]

România
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
sau +41 61 564 1320
E-mail:
[email protected]

Ireland
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
or +41 61 564 1320
Email: [email protected]
Slovenija
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
ali +41 61 564 1320
E-pošta:
[email protected]

Ísland
The Medicines Company UK Ltd
Sími: 00800 843 633 26
eða +41 61 564 1320
Netfang:
[email protected]

Slovenská republika
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
alebo +41 61 564 1320
Email:
[email protected]
Italia
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
o +41 61 564 1320
Email: [email protected]

Suomi/Finland
The Medicines Company UK Ltd
Puh./tel. + 800 8436 3326
tai +41 61 564 1320
S-posti:
[email protected] 36
??p???
The Medicines Company UK Ltd
???: 00800 843 633 26
or +41 61 564 1320
Email: [email protected]

Sverige
The Medicines Company UK Ltd
Tfn: 00800 843 633 26
eller +41 61 564 1320
E-post:
[email protected]
Latvija
The Medicines Company UK Ltd
Talr. 00800 843 633 26
vai +41 61 564 1320
E-pasts:
[email protected]

United Kingdom
The Medicines Company UK Ltd
Tel: 00800 843 633 26
or +41 61 564 1320
Email:
[email protected]
Lietuva
The Medicines Company UK Ltd
Tel. Nr.: 00800 843 633 26
arba +41 61 564 1320
El. paštas:
[email protected]
Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu