Prospecto e instrucciones de COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos, compuesto por los principios activos LAMIVUDINA, ZIDOVUDINA.

1. ¿Qué es COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos

Nº Registro: 98058001
Descripción clinica: Lamivudina/Zidovudina 150 mg/300 mg 60 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 150 mg/300 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 60 comprimidos
Principios activos: LAMIVUDINA, ZIDOVUDINA
Excipientes: CARBOXIMETILALMIDON SODICO, POLISORBATO 80
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 01-11-1998
Fecha de último cambio de situación de registro: 01-11-1998
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 01-11-1998
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/98058001/98058001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/98058001/98058001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: VIIV HEALTHCARE UK LIMITED
Dirección: 980 Great West Road
CP: TW8 9GS
Localidad: Brentford-Middlesex
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: LABORATORIOS VIIV HEALTHCARE
Dirección: Severo Ochoa, 2
CP: 28760
Localidad: Tres Cantos-Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de COMBIVIR 150 mg/300 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 60 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color blanco a blanquecino, ranurados
y con “GXFC3” grabado en las dos caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Combivir está indicado en el tratamiento antirretroviral combinado para el tratamiento de la infección
por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Combivir puede administrarse con o sin alimentos.

Para asegurar la administración completa de la dosis, los comprimidos deben tragarse sin partir. Los
pacientes con dificultades para tragar los comprimidos enteros pueden partirlos y añadirlos a una
pequeña cantidad de comida semi-sólida o líquido, la cual debe tomarse inmediatamente (ver sección
5.2).

Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso: La dosis recomendada de Combivir es de un
comprimido dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimido
por la mañana y un comprimido entero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimido
dos veces al día.

El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado principalmente en
un modelado farmacocinético y apoyado por datos de ensayos clínicos que utilizan los componentes
individuales lamivudina y zidovudina. Puede tener lugar una sobreexposición farmacocinética de
zidovudina, por lo que se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes. Si
aparece intolerancia gastrointestinal en pacientes entre 21 y 30 kg, se puede seguir una pauta de
dosificación alternativa de medio comprimido dos veces al día para intentar mejorar la tolerancia.

Combivir comprimidos no debe usarse en niños que pesen menos de 14 kg, puesto que las dosis no se
pueden ajustar adecuadamente al peso del niño. En estos pacientes debe administrarse lamivudina y
zidovudina en formulaciones separadas, de acuerdo a las recomendaciones de dosificación prescritas 3
para estos medicamentos. Existen soluciones orales de lamivudina y zidovudina para estos pacientes y
para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.
Para aquellos casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento con uno de los principios
activos de Combivir o bien una reducción de dosis, se dispone de preparaciones separadas de
lamivudina y zidovudina en comprimidos/cápsulas y solución oral.

Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con
alteración renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse un
ajuste de la dosis, se recomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren por
separado a pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina ?50 ml/min). Los
médicos deberán consultar la ficha técnica individual de estos medicamentos.

Insuficiencia hepática: Los datos limitados de que se dispone en pacientes con cirrosis sugieren la
posible acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución de
la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave
demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la
disfunción hepática. No obstante, como puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina, se
recomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren por separado a pacientes
con alteración hepática grave. Los médicos deberán consultar la ficha técnica individual de estos
medicamentos.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesario
realizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó
5,59 mmol/l o el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 10
9
/l (ver secciones 4.3 y 4.4).
Como el ajuste de dosis de Combivir no resulta posible, deberán utilizarse preparados de zidovudina y
lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual sobre
prescripción de estos medicamentos.

Posología en pacientes de edad avanzada: No se dispone de datos específicos; sin embargo, se
recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales
como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos
(0,75 x 10
9
/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (7,5 g/dl o 4,65 mmol/l); por
consiguiente, Combivir está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En esta sección se incluyen las advertencias y precauciones especiales relativas tanto a lamivudina
como a zidovudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la combinación
Combivir.

Cuando sea necesario ajustar la dosis, se recomienda administrar preparaciones de lamivudina y
zidovudina por separado (ver sección 4.2). En estos casos el médico deberá remitirse a la información
de prescripción individual de estos medicamentos.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Combivir o cualquier otro tratamiento
antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la
infección por VIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación
clínica por médicos experimentados en el tratamiento de infección por el VIH.

Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual,
incluyendo Combivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por
vía sexual o contaminación con sangre. Se deberán seguir tomando las precauciones adecuadas.

Reacciones adversas hematológicas: Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y
leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estos
efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg/día) y en
pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad
avanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente
(ver sección 4.3) en pacientes que reciben Combivir. Estos efectos hematológicos no se observan por
lo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por el VIH
sintomática avanzada, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada
dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y al menos mensualmente posteriormente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversas
hematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneas
con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosis
de zidovudina si aparece anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con Combivir, o en
pacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina 9 g/dl
(5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos 1,0 x 10
9
/l (ver sección 4.2.). Dado que el ajuste de dosis no
es posible en Combivir, se deben utilizar preparaciones de zidovudina y lamivudina por separado. Los
médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis: En pacientes tratados con lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido casos de
pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos eran debidos al tratamiento antirretroviral o a la
enfermedad por el VIH subyacente. El tratamiento con Combivir deberá interrumpirse inmediatamente
si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis
láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo
hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad
hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con
hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de
riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.
Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los
principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo
transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, 5
convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son
transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,
incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso
de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción
mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar
tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la
grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es
incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la
grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones
de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver
sección 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado
(TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una
respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones
clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado
en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas
reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o
localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci pneumonia (anteriormente denominado
Pneumocystis carinii pneumonia). Cuando sea necesario se debe evaluar cualquier síntoma
inflamatorio y establecer un tratamiento. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la
enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio notificado
es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la
hepatitis B, en la Ficha técnica de Zeffix está disponible la información adicional relacionada con el
empleo de lamivudina en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B .

No se ha establecido la seguridad y eficacia de zidovudina en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes significativos.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen
un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de
tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información
relevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Combivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B,
se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los
marcadores de la replicación del VHB durante 4 meses, ya que la retirada de lamivudina puede dar
lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un
incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento
antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si
existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la
interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de
ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5). 6

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo
de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los
pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o
dificultad para moverse.

Combivir no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos
que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combivir contiene lamivudina y zidovudina, por lo tanto cualquiera de las interacciones identificadas
para éstos individualmente, son relevantes para Combivir. Los ensayos clínicos han demostrado que
no hay interacciones clínicamente significativas entre lamivudina y zidovudina.

La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UGT, la administración concomitante
con inductores o inhibidores de las enzimas UGT puede alterar la exposición a zidovudina.
Lamivudina se elimina por vía renal. La secreción renal activa de lamivudina en la orina es mediada a
través de transportadores de cationes orgánicos (TCOs); la administración conjunta de lamivudina con
inhibidores de TCO o fármacos nefrotóxicos puede aumentar la exposición a lamivudina.

Lamivudina y zidovudina no son metabolizadas significativamente por las enzimas del citocromo P
450

(tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático.
Por lo tanto, hay poco potencial de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no
nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas del citocromo P
450
.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La siguiente lista no es exhaustiva, pero
es representativa de las clases estudiadas.
Fármacos por área
terapéutica

Interacción
Cambio de media geométrica
()
(Mecanismo posible)
Recomendación relativa a la
co-administración
MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES
Didanosina/Lamivudina Interacción no estudiada. No se requiere un ajuste de
dosis. Didanosina/Zidovudina Interacción no estudiada.
Estavudina/Lamivudina Interacción no estudiada. Combinación no
recomendada. Estavudina/Zidovudina El antagonismo in vitro de la
actividad anti-VIH entre
estavudina y zidovudina puede
provocar una disminución en la
eficacia de ambos fármacos.
MEDICAMENTOS ANTIINFECCIOSOS
Atovaquona/Lamivudina Interacción no estudiada. Se desconoce la
transcendencia clínica, debido
a la escasez de datos
disponibles.
Atovaquona/Zidovudina
(750 mg dos veces al día con
los alimentos/200 mg tres veces
al día)
Zidovudina AUC ?33
Atovaquona AUC ?
Claritromicina/Lamivudina Interacción no estudiada. Separar la administración de
Combivir y claritromicina al
menos 2 horas
Claritromicina/Zidovudina
(500 mg dos veces al día/100
mg cada 4 horas)
Zidovudina AUC ?12 7
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudina
(160 mg/800 mg una vez al día
durante 5 días/300 mg en dosis
única)
Lamivudina: AUC ?40

Trimetoprim: AUC ?
Sulfametoxazol: AUC ?

(inhibición del transportador de
cationes orgánicos)
No es necesario ajustar la
dosis de Combivir, a menos
que el paciente tenga
insuficiencia renal (ver
sección 4.2).

Cuando la administración
concomitante con
cotrimoxazol esté justificada,
los pacientes deben ser
vigilados clínicamente. No se
han estudiado dosis altas de
trimetoprim/sulfametoxazol
para el tratamiento de la
neumonía por Pneumocystis
jirovecii (PCP) y la
toxoplasmosis, por lo que se
debe evitar.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Co-trimoxazol)/Zidovudina
Interacción no estudiada.
ANTIFÚNGICOS
Fluconazol/Lamivudina Interacción no estudiada. Se desconoce la
transcendencia clínica, debido
a la escasez de datos
disponibles. Monitorizar los
signos de toxicidad por
zidovudina (ver sección 4.8).
Fluconazol/Zidovudina
(400 mg una vez al día/200 mg
tres veces al día)
Zidovudina AUC ?74

(inhibición UGT)
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina/Lamivudina Interacción no estudiada. Los datos son insuficientes
para recomendar un ajuste de
dosis.

Rifampicina/Zidovudina
(600 mg una vez al día/200 mg
tres veces al día)
Zidovudina AUC ?48

(inducción UGT)
ANTICONVULSIVOS
Fenobarbital/Lamivudina Interacción no estudiada. Los datos son insuficientes
para recomendar un ajuste de
dosis.

Fenobarbital/Zidovudina Interacción no estudiada.

Potencial para disminuir
ligeramente las concentraciones
plasmáticas de zidovudina por
inducción UGT.
Fenitoína/Lamivudina Interacción no estudiada. Monitorizar las
concentraciones de fenitoína. Fenitoína/Zidovudina Fenitoína AUC ? ?
Ácido valproico/Lamivudina Interacción no estudiada. Se desconoce la
transcendencia clínica, debido
a la escasez de datos
disponibles. Monitorizar los
signos de toxicidad por
zidovudina (ver sección 4.8).
Ácido valproico/Zidovudina
(250 mg o 500 mg tres veces al
día/100 mg tres veces al día)
Zidovudina AUC ?80

(inhibición UGT)
ANTIHISTAMÍNICOS (ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 DE HISTAMINA)
Ranitidina/Lamivudina Interacción no estudiada.

Interacción clínicamente
significativa poco probable.
Ranitidina se elimina sólo en parte
por el sistema de transporte
catiónico orgánico renal.
No se requiere un ajuste de
dosis.
Ranitidina/Zidovudina Interacción no estudiada. 8
Abreviaturas: ? = aumento; ?= disminución; ?= ningún cambio significativo; AUC= área bajo la curva de concentraciones
en función del tiempo; Cmax= concentración máxima observada; CL/F= aclaramiento oral aparente

Se ha notificado exacerbación de anemia debido a la ribavirina cuando la zidovudina forma parte del
régimen utilizado para tratar el VIH, aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto. No se
recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina, debido a un mayor riesgo de anemia
(ver sección 4.4).

Se debe considerar sustituir la zidovudina en un tratamiento antirretroviral combinado (TARC)si esto
ya está establecido. Esto sería particularmente importante en pacientes con un historial conocido de
anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente el tratamiento agudo, con medicamentos potencialmente
nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina,
cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y
Cimetidina/Lamivudina Interacción no estudiada.

Interacción clínicamente
significativa poco probable.
Cimetidina se elimina sólo en
parte por el sistema de transporte
catiónico orgánico renal.
No se requiere un ajuste de
dosis.
Cimetidina/Zidovudina Interacción no estudiada.
CITOTÓXICOS
Cladribina/Lamivudina Interacción no estudiada.

La lamivudina in vitro inhibe la
fosforilación intracelular de la
cladribina conllevando un
potencial riesgo de pérdida de
eficacia de la cladribina en caso
de que se combinen en el ámbito
clínico. Algunos resultados
clínicos también apoyan una
posible interacción entre la
lamivudina y la cladribina.
Por lo tanto, se desaconseja el
uso concomitante de
lamivudina con cladribina (ver
sección 4.4).
OPIOIDES
Metadona/Lamivudina Interacción no estudiada. Se desconoce la
transcendencia clínica, debido
a la escasez de datos
disponibles. Monitorizar los
signos de toxicidad por
zidovudina (ver sección 4.8).

El ajuste de la dosis de
metadona es poco probable en
la mayoría de los pacientes;
ocasionalmente puede que sea
necesario la re-evaluación de
la metadona
Metadona/Zidovudina
(30 a 90 mg una vez al día/200
mg cada 4 horas)
Zidovudina AUC ?43
Metadona AUC ?
URICOSÚRICOS
Probenecid/Lamivudina Interacción no estudiada. Se desconoce la
transcendencia clínica, debido
a la escasez de datos
disponibles. Monitorizar los
signos de toxicidad por
zidovudina (ver sección 4.8).
Probenecid/Zidovudina
(500 mg cuatro veces al
dia/2mg/kg tres veces al día)
Zidovudina AUC ?106

(inhibición UGT) 9
doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario
el tratamiento concomitante con Combivir y cualquiera de estos medicamentos, entonces se debe
tomar un cuidado especial en el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y, si
es necesario, se debe reducir la dosis de uno o más medicamentos.

Los datos limitados de ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente mayor de reacciones
adversas a zidovudina con cotrimoxazol (véase la información anterior sobre interacciones relativas a
lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a dosis utilizadas para
profilaxis.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la
infección por VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión
vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos de los animales, así como la
experiencia clínica en mujeres embarazadas. En este caso, el uso de zidovudina en mujeres
embarazadas, con el posterior tratamientode los recién nacidos, ha mostrado reducir la tasa de
transmisión materno-fetal del VIH. La gran cantidad de datos sobre las mujeres embarazadas que
tomaban lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3.000 casos de
exposición durante el primer trimestre a cada uno de ellos, de los cuales más de 2.000 casos tuvieron
exposición tanto a lamivudina como a zidovudina). El riesgo de malformaciones es poco probable en
los seres humanos, en base a la moderada cantidad de datos mencionada.

Los principios activos de Combivir pueden inhibir la replicación del ADN celular. En un estudio con
animales la zidovudina ha demostrado ser carcinógeno transplacentario (ver sección 5.3). Se
desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Para las pacientes co-infectadas con hepatitis que estén siendo tratadas con medicamentos que
contengan lamivudina, como Combivir, y posteriormente se queden embarazadas, se debe considerar
la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina.

Disfunción mitocondrial: análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo que
causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial
en bebés VIH-negativos expuestos in útero y/o post-natal a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

Lactancia

Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche materna a concentraciones similares a las
encontradas en el suero. Como norma general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no
den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

Ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad en estudios en
ratas macho y hembra. No hay datos sobre su efecto en la fertilidad femenina humana.
En hombres no se ha demostrado que la zidovudina afecta al recuento de espermatozoides, la
morfología o la motilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH 10
con lamivudina y zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de ellos no está claro si
están relacionados con lamivudina, zidovudina o con la amplia serie de medicamentos utilizados en el
control de la enfermedad causada por el VIH o si son consecuencia de la enfermedad subyacente.

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, pueden aparecer reacciones adversas del mismo
tipo y gravedad que las asociadas a cada uno de los compuestos. No hay evidencia de toxicidad
adicional tras administración conjunta de los dos compuestos.

Se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente relacionada con
hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4.).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento
de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver sección 4.4).

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en los pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la
enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio notificado
es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver
sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente
reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral
combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Lamivudina:

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a 1/10), poco frecuentes (=1/1.000 a
1/100), raras (=1/10.000 a 1/1.000), muy raras (1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en
orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia
Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Cefalea, insomnio
Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Tos, síntomas nasales

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea
Raras: Pancreatitis, aumento de la amilasa en suero

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT)
Raras: Hepatitis 11

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Erupción cutánea, alopecia
Raras: Angioedema


Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Artralgia, alteraciones musculares
Raras: Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Fiebre, letargo, fatiga

Zidovudina:

El perfil de reacciones adversas parece similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más
graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reacciones
aparecen más frecuentemente con dosis más altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con enfermedad
avanzada por el VIH (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento)
y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 100/mm
3
(ver sección 4.4.).

La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,
niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B
12
fueron bajos al comenzar el tratamientocon
zidovudina.


A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas
con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se
definen como muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a 1/10), poco frecuentes (=1/1000 a
1/100), raras (=1/10.000 a 1/1000), muy raras (1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en
orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia
Poco frecuentes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular)
Raras: Aplasia eritrocitaria pura
Muy raras: Anemia aplásica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia

Trastornos psiquiátricos
Raras: Ansiedad y depresión

Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Dolor de cabeza
Frecuentes: Mareo
Raras: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones

Trastornos cardíacos
Raras: Cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea
Raras: Tos

Trastornos gastrointestinales 12
Muy frecuentes: Náuseas
Frecuentes: Vómitos, dolor abdominal y diarrea
Poco frecuentes: Flatulencia
Raras: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Aumento de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina
Raras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Erupción y prurito
Raras: Pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Mialgia
Poco frecuentes: Miopatía

Trastornos renales y urinarios
Raras: Micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Raras: Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Malestar
Poco frecuentes: Fiebre, dolor generalizado y astenia
Raras: Escalofríos, dolor torácico y síndrome gripal

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la
incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuye con el
tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis con Combivir es limitada. No se han identificado síntomas o signos
específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como
reacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad (ver sección 4.8.) y se
aplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable,
puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no
se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la
eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para
más detalles, el médico se remitirá a la información individual sobre prescripción de lamivudina y
zidovudina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones.
Código ATC: J05AR01

Lamivudina y zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad frente al VIH. Además,
lamivudina tiene actividad frente al virus de la Hepatitis B (VHB). Ambos medicamentos son
metabolizados intracelularmente a sus respectivas fracciones activas lamivudina-5'-trifosfato (TP) y 13
zidovudina-5'-TP respectivamente. Su principal mecanismo de acción es como terminadores de cadena
de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y zidovudina-TP presentan actividad inhibidora
selectiva frente a la replicación del VIH-1 y VIH-2 in vitro; lamivudina también es activa frente a
aislados clínicos de VIH resistentes a zidovudina. Lamivudina en combinación con zidovudina
presenta actividad sinérgica anti-VIH frente a aislados clínicos en cultivo celular.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184V
cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitro
como en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con un tratamiento antirretroviral que incluye
lamivudina. Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una
capacidad replicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus
resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a
lamivudina simultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar
bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, la
continuación del tratamiento con lamivudina como parte del tratamiento antirretroviral puede
proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación
viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos
disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier
caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs activos que mantener el
tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación
del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros
INTIs activos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacos
antirretrovirales análogos de nucléosidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad
antirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral
frente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184V
muestra un descenso 4 veces en la sensibilidad a didanosina; se desconoce la significación clínica de
estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados
pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celulares
conocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras de
médula ósea in vitro. La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está
bien caracterizada y es conferida por una acumulación progresiva de hasta seis mutaciones específicas
en la transcriptasa inversa VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren
resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los
codones 41 y 215 o mediante la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas
mutaciones de los análogos de timidina aisladas no producen niveles elevados de resistencia cruzada
con cualquiera de los otros nucleósidos, lo que permite el empleo posterior de cualquiera de los otros
inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados.

Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por
mutaciones en la transcriptasa inversa VIH en los codones 62,75, 77,116 y 151 y el segundo que
implica una mutación T69S y una inserción de seis pares de bases en la misma posición, dan lugar
resistencia fenotípica a AZT así como a los otros INTI autorizados. Cualquiera de estos dos patrones
de mutaciones de resistencia a múltiples nucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas
futuras.

Experiencia clínica:

En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en la
carga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a los
parámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina, da lugar a una
reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. 14

Lamivudina y zidovudina han sido extensamente empleadas como parte del tratamiento combinada
antirretroviral junto a otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTIs) o de diferentes clases
(IPs, no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

El tratamiento antirretroviral múltiple que incluye lamivudina se ha mostrado eficaz en pacientes no
tratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con la
mutación M184V.

Los estudios clínicos muestran que lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de aislados
resistentes a zidovudina en pacientes sin un tratamiento antirretroviral previa. Los pacientes que
reciben lamivudina y zidovudina con o sin tratamientos antirretrovirales concomitantes adicionales y
que ya tienen virus con la mutación M184V también sufren un retraso en la aparición de mutaciones
que confieren resistencia a zidovudina y estavudina (Mutaciones de Análogos de Timidina, MATs).

Continúa investigándose la relación in vitro entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y
su respuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento de
pacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase la
ficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH únicamente ha
mostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentes
antirretrovirales) .

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Lamivudina y zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de
lamivudina por vía oral en adultos está comprendida normalmente entre el 80-85 y la de zidovudina
entre el 60-70.

Un estudio de bioequivalencia comparó Combivir con lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg en
comprimidos administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y
grado de absorción. Combivir demostró ser bioequivalente a lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg,
administrados en comprimidos por separado, a individuos en ayunas.

Tras la administración de una dosis única de Combivir en voluntarios sanos, los valores medios (CV)
de C
max
para lamivudina y zidovudina fueron 1,6 µg/ml (32 ) y 2,0 µg/ml (40 ) respectivamente, y
los valores correspondientes de AUC fueron 6,1 µg.h/ml (20 ) y 2,4 µg.h/ml (29 ),
respectivamente. Los valores medios (rango) de t
max
para lamivudina y zidovudina fueron de 0,75
(0,50 - 2,00) horas y 0,50 (0,25 - 2,00) horas respectivamente. El grado de absorción (AUC
?
) de
lamivudina y zidovudina y las determinaciones de la semivida tras administrar Combivir con
alimentos fueron similares cuando se compararon con los obtenidos en personas en ayunas, aunque las
velocidades de absorción (C
máx
, t
máx
) se habían enlentecido. Sobre la base de estos datos, Combivir
puede administrarse con o sin alimentos.

No se considera que la administración de los comprimidos triturados junto con una pequeña cantidad
de comida semi-sólida o líquido afecte a la calidad farmacéutica, por lo que no se espera que pueda
alterar la eficacia clínica. Esta conclusión esta basada en los datos farmacoquímicos y
farmacocinéticos, y siempre y cuando el paciente ingiera inmediatamente el 100 del comprimido
triturado.

Distribución
15
Los estudios realizados con lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosa mostraron que
el volumen aparente medio de distribución es 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. Lamivudina presenta
una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a
la albúmina, la principal proteína plasmática ( ? 36 a albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas
plasmáticas de zidovudina es del 34 al 38. No se han previsto interacciones que impliquen
desplazamiento del lugar de unión con Combivir.

Los datos muestran que lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y
alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en
LCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía
oral fueron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de
penetración en el SNC y su relación con la eficacia clínica.

Biotransformación

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento inalterado de
lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal. La probabilidad de interacciones
metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5 - 10) y a
la escasa unión a proteínas plasmáticas.

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5’-glucurónido, representando
el 50-80 de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3’-amino-
3’-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración por vía
intravenosa.

Eliminación

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico
medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal
( 70) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudios realizados en pacientes con
alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.
Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min (ver sección
4.2).

En estudios realizados con zidovudina por vía intravenosa, la semivida plasmática terminal fue de 1,1
horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de
zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa
por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal
avanzado.

Farmacocinética en niños: En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es
similar al de adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal y, para todas las dosis
estudiadas en adultos y niños, la biodisponibilidad fue del 60-74, con una media del 65. Los
niveles de C
ss
max
fueron de 4,45 µM (1,19 µg/ml) después de la administración de una dosis de 120 mg
de zidovudina (en solución)/m
2
y de 7,7 µM (2,06 µg/ml) con dosis de 180 mg/m
2
de área de
superficie corporal. La administración a niños de dosis de 180 mg/m
2
cuatro veces al día dio lugar a
una exposición sistémica similar (AUC a las 24 horas: 40,0 h.µM ó 10,7 h.µg/ml) a la obtenida con
dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.µM ó 10,9 h.µg/ml).

En seis niños de 2 a 13 años infectados por VIH, se evaluó la farmacocinética de zidovudina en
plasma mientras recibieron 120 mg/m
2
de zidovudina tres veces al día y de nuevo tras cambiar a 180
mg/m
2
dos veces al día. La exposición sistémica en plasma (AUC y C
max
diarios) fue equivalente para
la pauta de dos veces al día con respecto a la pauta en que se administró la misma dosis diaria total
repartida en tres tomas [Bergshoeff, 2004].

En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos es similar a la de adultos. No
obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 ) se redujo en pacientes pediátricos 16
menores de 12 años. Además, los valores del aclaramiento sistémico fueron mayores en los pacientes
pediátricos más pequeños y disminuyeron con la edad, alcanzando los valores de adultos hacia los 12
años de edad. Debido a estas diferencias, la dosis recomendada de lamivudina para niños (de más de
tres meses y que pesen menos de 30 kg) es de 4 mg/kg dos veces al día. Esta dosis permite alcanzar un
AUC
0-12
comprendido entre aproximadamente 3.800 y 5.300 ng.h/ml). Recientes hallazgos indican que
la exposición en niños 6 años puede estar reducida en aproximadamente un 30 en comparación
con la observada en otros grupos de edad. Se están esperando datos adicionales relacionados con este
hecho. Sin embargo, los datos actualmente disponibles no sugieren que lamivudina sea menos eficaz
en este grupo de edad.

Farmacocinética en el embarazo: La farmacocinética de lamivudina y zidovudina fue similar a la
observada en mujeres no embarazadas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos clínicamente importantes de lamivudina y zidovudina en combinación son anemia,
neutropenia y leucopenia.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Ni lamivudina ni zidovudina sonmutagénicos en pruebas con bacterias, pero, al igual que otros
análogos de nucleósidos, inhiben la replicación del ADN celular en ensayos in vitro en mamíferos
tales como el ensayo de linfoma en ratón.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a
concentraciones plasmáticas hasta 40-50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos.
Zidovudina mostró efectos clastogénicos, en una prueba de micronúcleo con dosis repetidas por vía
oral en ratones. Se ha observado que los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados
con zidovudina tienen un elevado número de lesiones cromosómicas.

En un estudio piloto se ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de
los adultos, incluyendo mujeres embarazadas que toman zidovudina para tratar la infección por VIH-1,
o para la prevención de la transmisión del virus de madre a hijo. Zidovudina también se incorpora al
ADN de los leucocitos del cordón umbilical de los hijos de madres tratadas con zidovudina. En un
estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la
combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Este estudio de
mostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más elevado de
incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencias de
un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina sola. No está clara la
significación clínica No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de lamivudina y zidovudina.
En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se mostró la
ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina.
En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron
tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal
confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del
epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se
observaron otros tumores relacionados con zidovudina en ninguno de los dos sexos de ninguna de las
dos especies.

Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los
estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a las dosis
máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento,
hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femenino
de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la 17
gestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24
meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos
relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya
incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por
vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un
carcinógeno transplacentario.

Si bien se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, estos datos sugieren que el riesgo de
carcinogenicidad en humanos se ve compensado por el beneficio clínico potencial.

En estudios de toxicidad en la reproducción se ha demostrado que lamivudina origina un incremento
en las muertes embrionarias tempranas en el conejo con exposiciones sistémicas relativamente bajas,
comparables a las alcanzadas en humanos, pero no en la rata incluso con exposición sistémica muy
elevada. Zidovudina presentó un efecto similar en ambas especies, pero sólo en el caso de
exposiciones sistémicas muy elevadas. Lamivudina no fue teratogénica en los estudios con animales.
A dosis tóxicas para las madres, la administración de zidovudina a ratas durante la organogénesis
causó un aumento de la incidencia de malformaciones, pero no se observó evidencia de anormalidades
fetales con dosis menores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460),
carboximetilalmidón sódico,
dióxido de sílice coloidal,
estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464),
dióxido de titanio (E171),
macrogol 400,
polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Estuches con cierre inviolable que contiene blísters opacos de cloruro de polivinilo o frasco de
polietileno de alta densidad (HDPE) provisto de cierre resistente a los niños. Cada tipo de envase
contiene 60 comprimidos recubiertos con película.
18
6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que han estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/001
EU/1/98/058/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

13 Febrero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/
19


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
20
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Glaxo Operations U.K. Limited, (registrado como Glaxo Wellcome Operations),
Priory Street,
Ware,
Hertforshire SG120DJ,
Reino Unido
o
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polonia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN


? Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente. 21


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 22


A. ETIQUETADO 23

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE EXTERIOR


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ranurados


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

24
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

combivir 25

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ranurados


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

26
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
27

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE DEL BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con película
Comprimidos ranurados


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C
28

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

combivir 29

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina/zidovudina

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare UK Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS
30


B. PROSPECTO 31

Prospecto: Información para el usuario

Combivir 150 mg/300 mg

comprimidos recubiertos con película
lamivudina/zidovudina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas, aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Combivir y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Combivir
3. Cómo tomar Combivir
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Combivir
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es combivir y para qué se utiliza
Combivir se utiliza en el tratamiento de la infección producida por el VIH (virus de la
inmunodeficiencia humana) en adultos y niños.
Combivir contiene dos principios activos que se usan para el tratamiento de la infección producida por
el VIH: lamivudina y zidovudina. Ambos pertenecen a un grupo de medicamentos antirretrovirales
denominados inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs).
Combivir no cura completamente la infección por VIH; reduce la cantidad de virus en el organismo y
la mantiene en un nivel bajo. También aumenta el número de células CD4 en sangre. Las células CD4

son un tipo de glóbulos blancos que desempeñan una importante función ayudando a su organismo a
luchar contra la infección.
No todo el mundo responde al tratamiento con Combivir de la misma manera. Su médico controlará la
eficacia de su tratamiento.
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar combivir
No tome Combivir
? si es alérgico a lamivudina, zidovudina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6).
? si tiene un recuento muy bajo de glóbulos rojos (anemia) o un nivel muy bajo de glóbulos
blancos (neutropenia).
Consulte a su médico si piensa que padece alguna de estas circunstancias.
Tenga especial cuidado con Combivir
Algunas personas que toman Combivir u otra combinación para el tratamiento de infecciones por VIH
tienen mayor riesgo de sufrir efectos adversos graves. Usted necesita saber que hay un mayor riesgo:
? si alguna vez ha tenido una enfermedad hepática, incluyendo hepatitis B o C (si tiene hepatitis B
no deje de tomar Combivir sin el consejo de su médico, ya que podría empeorar)
? si tiene una enfermedad renal
? si tiene un sobrepeso importante (especialmente si es mujer)
? si es diabético y utiliza insulina. 32
Consulte a su médico si padece alguna de estas circunstancias. Su médico decidirá si los
principios activos son adecuados para usted. Puede necesitar pruebas adicionales, incluyendo
análisis de sangre, mientras toma este medicamento. Para más información vea la sección 4.
Esté atento a los síntomas importantes
Algunas personas que toman medicamentos para la infección por VIH desarrollan otros trastornos, que
pueden ser graves. Usted necesita conocer a qué signos y síntomas importantes debe prestar atención
mientras está tomando Combivir.
Lea la información sobre “Otros posibles efectos adversos del tratamiento combinado para el
VIH” en la sección 4 de este prospecto.
Proteja a otras personas
La infección por VIH se transmite por mantener contacto sexual con alguien que padezca la
enfermedad o por transferencia de sangre infectada (por ejemplo, por compartir agujas). Combivir no
evita el riesgo de contagio de la infección por VIH a los demás. Para prevenir que otras personas se
infecten por el VIH:
? Utilice preservativo cuando mantenga sexo oral o con penetración.
? Evite el riesgo de transferencias de sangre — por ejemplo, no comparta agujas.
Uso de Combivir con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro
medicamento, incluso los medicamentos a base de plantas y los adquiridos sin receta.
Recuerde informar a su médico o farmacéutico si empieza a tomar un nuevo medicamento mientras
está tomando Combivir.
Los siguientes medicamentos no se deben usar junto con Combivir:
? otros medicamentos que contengan lamivudina, utilizados para tratar la infección por VIH o la
hepatitis B
? emtricitabina, para tratar la infección por VIH
? estavudina o zalcitabina para tratar infección por VIH
? ribavirina o inyecciones de ganciclovir para tratar las infecciones víricas
? altas dosis de cotrimoxazol (asociación de trimetoprim y sulfametoxazol), un antibiótico
? cladribina, utilizada para tratar la leucemia de células pilosas.
Informe a su médico si está siendo tratado con alguno de estos medicamentos.
Algunos medicamentos pueden aumentar la probabilidad de sufrir efectos adversos, o hacer que
éstos empeoren
Éstos incluyen:
? valproato sódico, para tratar la epilepsia
? interferón, para tratar infecciones víricas
? pirimetamina, para tratar la malaria y otras infecciones parasitarias
? dapsona, para prevenir la neumonía y tratar infecciones de la piel
? fluconazol o flucitosina, para tratar infecciones por hongos como Candida
? pentamidina o atovacuona, para tratar infecciones parasitarias como NPC (neumonía por
Pneumocystis carinii)
? anfotericina o cotrimoxazol (asociación de trimetoprim y sulfametoxazol), para tratar infecciones
por hongos y bacterias
? probenecid, para tratar la gota y condiciones similares, y administrado con algunos antibióticos
para hacerlos más efectivos
? metadona, usada como sustitutiva de la heroína
? vincristina, vinblastina o doxorrubicina, para tratar el cáncer.
Informe a su médico si está tomando alguno de los anteriores medicamentos. 33
Algunos medicamentos interaccionan con Combivir
Éstos incluyen:
? claritromicina, un antibiótico
Si está tomando claritromicina, tome su dosis al menos dos horas antes o después de tomar
Combivir.
? fenitoína, para tratar la epilepsia.
Informe a su médico si está tomando fenitoína. Su médico puede necesitar hacerle un seguimiento
mientras esté tomando Combivir.
Embarazo
Si está embarazada, si se queda embarazada, o si está planeando quedarse embarazada hable con su
médico sobre los riesgos y beneficios de tomar Combivir tanto para usted como para su bebé.
Combivir y medicamentos similares pueden causar efectos adversos en los bebés durante el embarazo.
Si se queda embarazada mientras está tomando Combivir, es posible que su bebé requiera un mayor
control (incluyendo análisis de sangre) para asegurar que se está desarrollando con normalidad.
Niños cuyas madres tomaron INTIs (medicamentos como Combivir) durante el embarazo, tuvieron un
menor riesgo de ser infectados con el VIH. Este beneficio es mayor que el riesgo de sufrir efectos
adversos.
Lactancia
Las mujeres infectadas por el VIH no deben dar el pecho a sus hijos, porque la infección por VIH
puede pasar al bebé a través de la leche materna.
Si está dando el pecho, o tiene dudas sobre la lactancia:
Consulte con su médico inmediatamente.
Conducción y uso de máquinas
Combivir puede causarle mareos y tener otros efectos adversos que reduzcan su estado de alerta.
No conduzca ni maneje máquinas a no ser que se sienta bien.
3. Cómo tomar combivir
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su
médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
Trague los comprimidos de Combivir, con un poco de agua. Combivir puede tomarse con o sin
alimentos.
Si no puede tragar los comprimidos enteros, puede partirlos y mezclarlos con una pequeña cantidad de
comida o bebida; tome toda la dosis inmediatamente.
Mantenga un contacto regular con su médico
Combivir ayuda a controlar su estado. Necesitará tomarlo todos los días para evitar que su enfermedad
empeore. Puede continuar desarrollando otras infecciones y enfermedades asociadas con la infección
por VIH.
Permanezca en contacto con su médico y no deje de tomar Combivir sin hablar primero con su
médico.
Cuánto tomar
Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso
La dosis normal de Combivir es de un comprimido dos veces al día.
Tome los comprimidos a intervalos regulares de tiempo, dejando pasar aproximadamente 12 horas
entre cada comprimido.
Niños de entre 21 y 30 kg de peso
La dosis normal de iniciación es de medio comprimido (½) por la mañana y un comprimido entero por
la noche. 34
Niños de entre 14 y 21 kg de peso
La dosis normal de iniciación es de medio comprimido (½) por la mañana y medio comprimido (½)
por la noche.
Para niños de menos de 14 kg de peso, lamivudina y zidovudina (principios activos de Combivir)
deben tomarse de forma separada.
Si toma más Combivir del que debe
Si accidentalmente toma más Combivir del que debe, comuníqueselo a su médico o farmacéutico, o
póngase en contacto con el servicio de urgencias del hospital más cercano para que le aconsejen.
Si olvidó tomar Combivir
Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde y luego continúe con su tratamiento
habitual.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, Combivir puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Cuando esté en tratamiento frente al VIH, puede ser difícil diferenciar si un síntoma es un efecto
adverso de Combivir o de otros medicamentos que esté tomando, o es debido a un efecto propio de la
enfermedad producida por el VIH. Por ello, es muy importante que informe a su médico sobre
cualquier cambio en su salud.
Además de los efectos adversos listados a continuación para Combivir, se pueden desarrollar otros
trastornos durante el tratamiento combinado para el VIH.
Es importante que lea la información bajo el epígrafe “Otros posibles efectos adversos del
tratamiento combinado para el VIH”.
Efectos adversos muy frecuentes
Pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes:
? dolor de cabeza
? malestar (náuseas).
Efectos adversos frecuentes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes:
? vómitos
? diarrea
? dolor de estómago
? pérdida de apetito
? sensación de mareo
? cansancio, falta de energía
? fiebre (temperatura elevada)
? sensación general de malestar
? dificultad para conciliar el sueño (insomnio)
? dolores musculares y molestias
? dolor de las articulaciones
? tos
? nariz irritada o con exceso de secreción nasal
? erupción cutánea
? pérdida de cabello (alopecia).
Los efectos secundarios frecuentes que pueden aparecer en los análisis de sangre son:
? recuento bajo de glóbulos rojos (anemia) o recuento bajo de glóbulos blancos (neutropenia o
leucopenia)
? aumento del nivel de enzimas producidas por el hígado
? aumento en la cantidad de bilirrubina en sangre (una sustancia producida en el hígado) que puede
provocar un color amarillento de la piel. 35
Efectos adversos poco frecuentes
Pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes:
? dificultad para respirar
? gases (flatulencia)
? picor
? debilidad muscular.
Los efectos secundarios poco frecuentes que pueden aparecer en los análisis de sangre son:
? una disminución en el número de células implicadas en la coagulación de sangre (trombocitopenia)
o en todas clases de glóbulos (pancitopenia).
Efectos adversos raros
Pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes:
? reacción alérgica grave que causa la hinchazón de la cara, lengua o garganta que puede causar
dificultad al tragar o respirar
? alteraciones hepáticas, como ictericia, aumento del tamaño del hígado, hígado graso, inflamación
(hepatitis)
? acidosis láctica (ver la siguiente sección “Otros posibles efectos adversos del tratamiento
combinado para el VIH”)
? inflamación del páncreas (pancreatitis)
? dolor en el pecho, enfermedad del músculo cardíaco (cardiomiopatía)
? ataques (convulsiones)
? sensación de depresión o ansiedad, dificultad para concentrarse, somnolencia
? indigestión, alteraciones del gusto
? cambios en el color de las uñas, de la piel o de las mucosas dentro de la boca
? sensación de gripe — escalofríos y sudoración
? sensación de hormigueo en la piel (pinchazos)
? sensación de debilidad en las extremidades
? rotura del tejido muscular
? entumecimiento
? micción frecuente
? aumento del tamaño de los pechos en el hombre.
Los efectos secundarios raros que pueden aparecer en los análisis de sangre son:
? aumento de una enzima llamada amilasa
? fallo de la médula ósea en producir nuevos glóbulos rojos (aplasia pura de glóbulos rojos).
Efectos adversos muy raros
Pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes:
Un efecto adverso muy raro que puede aparecer en los análisis de sangre es:
? un fallo de la médula ósea en producir nuevos glóbulos rojos o blancos (anemia aplásica).
Si sufre efectos adversos
Informe a su médico o farmacéutico si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es
grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto.
Otros posibles efectos adversos del tratamiento combinado para el VIH
Los tratamientos combinados, como Combivir, pueden causar que otros trastornos se desarrollen
durante el tratamiento para el VIH.
Exacerbación de infecciones antiguas
Las personas con infección avanzada por el VIH (SIDA) tienen sistemas inmunológicos débiles y más
probabilidad de sufrir infecciones graves (infecciones oportunistas). Cuando estas personas comienzan
el tratamiento, se pueden encontrar con que infecciones antiguas, que estaban ocultas, se re-agudizan,
causando signos y síntomas de inflamación. Estos síntomas son debidos probablemente a una mejoría
en la respuesta inmune del organismo, que les permite combatir estas infecciones.
Además de estas infecciones oportunistas, también pueden desarrollarse trastornos autoinmunes
(enfermedades que ocurren cuando el sistema inmunitario ataca tejido corporal sano) después de 36
empezar a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos
autoinmunes pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento. Si nota cualquier
síntoma de infección u otros síntomas tales como debilidad muscular, debilidad en las manos y en los
pies que va hacia el tronco, palpitaciones, temblor o hiperactividad; por favor, informe a su médico
inmediatamente para recibir el tratamiento necesario.
Si aprecia cualquier síntoma de infección mientras está tomando Combivir
Informe a su médico inmediatamente. No tome ningún otro medicamento para la infección sin
que su médico se lo aconseje.
Su silueta corporal puede verse modificada
Las personas que toman un tratamiento combinado para el VIH pueden notar cambios en su silueta
corporal, debido a cambios en la distribución de la grasa:
? Puede haber pérdida de grasa en las piernas, brazos y cara
? Puede haber aumento de la grasa en la barriga (abdomen), en el pecho o en órganos internos.
? Pueden aparecer acúmulos de grasa en la parte de atrás del cuello (joroba de búfalo).
En este momento se desconocen las causas y los efectos a largo plazo sobre la salud de estos
acontecimientos. Si usted advierte cambios en su silueta corporal:
Informe a su médico.
La acidosis láctica es un efecto adverso raro pero grave
Algunas personas que toman Combivir, u otros medicamentos similares (INTIs), desarrollan un
trastorno denominado acidosis láctica, junto con un aumento del tamaño del hígado.
La acidosis láctica se debe a un aumento de los niveles de ácido láctico en el organismo. Es raro, y si
aparece, normalmente se desarrolla al cabo de unos pocos meses de tratamiento. Puede suponer un
riesgo para la vida, al causar fallos en órganos internos.
Es más probable que la acidosis láctica se desarrolle en personas que tienen alguna afección hepática o
en personas obesas (sobrepeso importante), especialmente mujeres.
Los signos de la acidosis láctica incluyen:
? respiración dificultosa, rápida y profunda
? somnolencia
? entumecimiento o debilidad de las extremidades
? malestar (náuseas), vómitos
? dolor de estómago.
Durante su tratamiento, su médico controlará cualquier signo que indique que puede estar
desarrollando acidosis láctica. Si usted aprecia cualquiera de los síntomas mencionados anteriormente
o le preocupa algún otro síntoma:
Acuda a su médico tan pronto como le sea posible.
Puede tener problemas con sus huesos
Algunos pacientes que reciben un tratamiento combinado para el VIH pueden desarrollar una
enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis. Con esta enfermedad, parte del tejido óseo muere
debido a una reducción del aporte de sangre al hueso. Las personas tienen más probabilidad de
padecer esta enfermedad:
? si han estado tomando tratamiento combinado durante un largo periodo de tiempo
? si también toman unos medicamentos antiinflamatorios llamados corticosteroides
? si beben alcohol
? si su sistema inmunitario está muy debilitado
? si tienen sobrepeso.
Los signos de la osteonecrosis incluyen:
? rigidez en las articulaciones
? dolor y molestias (especialmente en cadera, rodilla y hombro)
? dificultad de movimiento.
Si aprecia cualquiera de estos síntomas:
Informe a su médico. 37
Otros efectos que pueden aparecer en los análisis de sangre
El tratamiento combinado para el VIH también puede causar:
? aumento de los niveles de ácido láctico en sangre, que en raras ocasiones puede derivar en una
acidosis láctica
? aumento de los niveles de azúcar y grasas (triglicéridos y colesterol) en sangre
? resistencia a la insulina (por lo que si es diabético, puede que tenga que cambiar su dosis de
insulina para controlar su nivel de azúcar en sangre).
5. Conservación de Combivir
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja.
No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente6. Contenido del envase e información adicional
Composición de Combivir
Los principios activos son lamivudina y zidovudina. Los demás componentes son:
? núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico (sin gluten), estearato
de magnesio, dióxido de sílice coloidal
? recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol 400 y polisorbato 80.
Aspecto de Combivir y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Combivir se suministran en embalaje alveolar (blíster)
con cierre inviolable conteniendo 60 comprimidos. Estos comprimidos son de color blanco a
blanquecino, con forma de cápsula, ranurados y con el código GXFC3 grabado en las dos caras.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Responsable de la fabricación Titular de la Autorización de Comercialización

Glaxo Operations UK Limited
(operando como Glaxo Wellcome
Operations)
Priory Street
Ware
Herts SG12 0DJ
Reino Unido

o

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polonia
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare sprl/bvba
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare sprl/bvba
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
38
????????
??????????????? ????
Te?.: + 359 2 953 10 34

Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300

Ceská republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]

Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131

Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]

Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)30 6986060
[email protected]

Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
[email protected]

Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]

Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
[email protected]

Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]

????da
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
???: + 30 210 68 82 100

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 902 051 260
[email protected]

Portugal
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
[email protected]

France
ViiV Healthcare SAS
Tél: + 33 (0)1 39 17 6969
[email protected]

România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208

Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]

Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]

Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 9212611

Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
39
??p???
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
???: + 357 22 39 70 00
[email protected]
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0) 8 638 93 00
[email protected]

Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
[email protected]

United Kingdom
ViiV Healthcare UK Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]

Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu