Prospecto e instrucciones de KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos, compuesto por los principios activos SAPROPTERINA.

1. ¿Qué es KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos

Nº Registro: 8481002
Descripción clinica: Sapropterina 100 mg 120 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 100 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 120 comprimidos
Principios activos: SAPROPTERINA
Excipientes: FUMARATO DE ESTEARILO Y SODIO, MANITOL
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-06-2009
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 19-01-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 19-01-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 19-01-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/08481002/08481002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/08481002/08481002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: MERCK KGAA
Dirección: Frankfurter Strasse, 250.
CP: D-64293
Localidad: Darmstadt
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: MERCK FARMA Y QUIMICA S.L.
Dirección: Maria de Molina, 40
CP: 28006
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de KUVAN 100 mg, COMPRIMIDOS SOLUBLES, 120 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kuvan 100 mg comprimidos solubles


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido soluble contiene 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina (equivalentes a 77 mg de
sapropterina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido soluble
Comprimido soluble de color entre blanquecino y amarillo claro marcado con “177” en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kuvan está indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y
pediátricos de 4 años de edad y mayores, que sufren fenilcetonuria (PKU), que han mostrado
responder a este tipo de tratamiento (ver sección 4.2).

Kuvan está también indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes
adultos y pediátricos de cualquier edad que padecen deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), que
han mostrado responder a este tipo de tratamiento (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Kuvan debe iniciarse y supervisarse por un especialista en el tratamiento de la
fenilcetonuria y en la deficiencia de BH4.

Durante el tratamiento con Kuvan, es necesario realizar un control activo de la ingesta de fenilalanina
y de proteínas totales para asegurar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y
un equilibrio nutricional.

Como la HPA debida a PKU o a deficiencia de BH4 es una afección crónica, una vez se compruebe la
respuesta, Kuvan se administrará como tratamiento a largo plazo. Sin embargo los datos disponibles
sobre el tratamiento a largo plazo son limitados.

Posología

Kuvan se presenta en comprimidos de 100 mg. La dosis diaria calculada en base al peso corporal debe
redondearse al múltiplo de 100 más próximo. Por ejemplo, una dosis calculada de entre 401 y 450 mg
se debe redondear a la baja a 400 mg, correspondiente a cuatro comprimidos. Una dosis calculada de
entre 451 y 499 mg debe redondearse hasta 500 mg correspondientes a 5 comprimidos.

PKU
La dosis inicial de Kuvan en pacientes adultos y pediátricos que padecen PKU es de 10 mg/kg de peso
una vez al día. La dosis se ajusta generalmente entre 5 y 20 mg/kg/día, para alcanzar y mantener los
niveles plasmáticos de fenilalanina adecuados definidos por el médico.

Deficiencia de BH4
La dosis inicial de Kuvan en pacientes adultos y pediátricos con deficiencia de BH4 es de 2 a 5 mg/kg
de peso corporal una vez al día. Las dosis se pueden ajustar hasta alcanzar 20 mg/kg/día. Puede ser
necesario dividir la dosis total diaria en dos o tres tomas distribuidas a lo largo del día para optimizar
el efecto terapéutico.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kuvan en niños menores de 4 años. Los datos
actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo no se puede hacer una
recomendación posológica.

Pacientes de edad avanzada
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kuvan en pacientes mayores de 65 años.
La prescripción de Kuvan a pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kuvan en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La prescripción a estos pacientes se debe realizar con precaución.

Determinación de la respuesta

Es muy importante iniciar el tratamiento con Kuvan tan pronto como sea posible para evitar la
aparición de manifestaciones clínicas irreversibles de alteraciones neurológicas en pacientes
pediátricos así como de déficits cognitivos y alteraciones psiquiátricas en adultos debidas a niveles
elevados sostenidos de fenilalanina plasmática.

La respuesta al tratamiento viene determinada por una reducción de la fenilalanina plasmática tras el
tratamiento con Kuvan. Los niveles de fenilalanina en sangre se deben medir antes de iniciar el
tratamiento y tras una semana de tratamiento con la dosis inicial recomendada de Kuvan. Si se observa
una reducción en la fenilalanina plasmática no satisfactoria, se puede aumentar la dosis de Kuvan
semanalmente hasta los 20 mg/kg/día con una monitorización semanal continua de la concentración
plasmática de fenilalanina durante un mes. A lo largo de este periodo, la ingesta de fenilalanina con la
dieta se debe mantener constante.

Una respuesta satisfactoria se define como una reducción en los niveles plasmáticos de fenilalanina
de =30 o alcanzar los objetivos terapéuticos de fenilalanina plasmática definidos para un paciente
individual por el médico que lo trata. Los pacientes en los que no se logra este nivel de respuesta en el
mes de prueba, deben considerarse como no respondedores al tratamiento y no deben ser tratados
con Kuvan.

Una vez establecida la respuesta a Kuvan, la dosis se puede ajustar en un rango de entre 5 y
20 mg/kg/día según la respuesta al tratamiento.

Se recomienda analizar los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina una o dos semanas después
de cada ajuste de dosis y monitorizarlos frecuentemente a partir de entonces bajo la dirección del
médico responsable. Los pacientes tratados con Kuvan deben continuar con una dieta restrictiva en
fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de los niveles de
fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz).

Ajustes de dosis

Es posible que el tratamiento con Kuvan reduzca los niveles plasmáticos de fenilalanina por debajo del
nivel terapéutico deseado. Puede ser necesario ajustar la dosis de sapropterina o modificar la ingesta
de fenilalanina con la dieta para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina dentro de
los límites terapéuticos deseados.

Se deben determinar los niveles plasmáticos de fenilalanina y de tirosina, en especial en los niños, de
una a dos semanas después de cada ajuste de la dosis, y monitorizarlos de forma frecuente desde
entonces, bajo la supervisión del médico responsable del tratamiento.

Si se observa un control inadecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina durante el tratamiento
con Kuvan, se debe verificar el cumplimiento del tratamiento prescrito por parte del paciente, y de la
dieta, antes de considerar la posibilidad de un ajuste de la dosis de Kuvan.

La interrupción del tratamiento con Kuvan debe efectuarse solamente bajo la supervisión del médico.
Será necesaria una monitorización más frecuente, debido al posible aumento de los niveles
plasmáticos de fenilalanina. Puede ser necesario modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para
mantener los niveles plasmáticos dentro de los límites terapéuticos deseados.

Forma de administración

Los comprimidos deben administrarse en forma de dosis única diaria con una comida, para aumentar
la absorción, y a la misma hora cada día preferiblemente por la mañana.

Debe advertirse a los pacientes que no deben ingerir la cápsula con desecante incluida en el frasco.

El número de comprimidos prescritos se introducirán en un vaso o taza de agua removiendo hasta que
se disuelvan. Pueden necesitarse algunos minutos para que los comprimidos se disuelvan. Para que se
disuelvan antes los comprimidos pueden romperse. Pueden observarse pequeñas partículas en la
solución que no afectarán la eficacia del medicamento. La solución debe beberse en los 15 o
20 minutos siguientes a su preparación.

Para dosis menores de 100 mg, se debe disolver un comprimido en 100 ml de agua y solo se debe
administrar cierta cantidad de solución, correspondiente a la dosis prescrita, p. ej. utilizar 50 ml de
solución para 50 mg del medicamento. Para este fin debe utilizarse un aparato medidor preciso con la
graduación adecuada.

Adultos
El número de comprimidos prescritos deben introducirse en un vaso o taza con 120 - 240 ml de agua y
removerse hasta su disolución.

Población pediátrica
El número de comprimidos prescritos deben introducirse en un vaso o taza con hasta 120 ml de agua y
removerse hasta su disolución.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ingesta alimentaria
Los pacientes tratados con Kuvan deben continuar con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse
a evaluación clínica regular (como monitorización de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de
nutrientes y desarrollo psicomotriz).

Valores sanguíneos bajos de fenilalanina y tirosina
La alteración mantenida o recurrente de la vía metabólica de la fenilalanina-tirosina-dihidroxi-L-
fenilalanina (DOPA) puede producir una deficiencia en las proteínas corporales y en la síntesis de
neurotransmisores. Una exposición prolongada a niveles bajos de fenilalanina y tirosina en la infancia
se ha asociado a alteraciones en el desarrollo neurológico. Durante el tratamiento con Kuvan, es
necesario un control activo de la ingesta de fenilalanina dietética y del total de proteínas para 5
garantizar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina así como un
equilibrio nutricional.

Trastornos de la salud
Se recomienda consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los niveles plasmáticos de
fenilalanina pueden aumentar.

Trastornos convulsivos
Se debe actuar con precaución cuando se prescriba Kuvan a los pacientes que reciben tratamiento con
levodopa. En los pacientes que padecen una deficiencia de BH4 se han observado casos de
convulsiones, exacerbación de las mismas, aumento de la excitabilidad y la irritabilidad durante la
administración conjunta de levodopa y sapropterina (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento
Tras la interrupción del tratamiento, puede aparecer un efecto de rebote, definido como un aumento de
la concentración plasmática de fenilalanina por encima de los valores existentes antes del tratamiento.

Los datos sobre el uso a largo plazo de Kuvan son limitados.

Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es,
esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

Aunque no se han estudiado los efectos de la administración simultánea de inhibidores de la
dihidrofolato reductasa (p. ej. metotrexato, trimetoprim), puede que estos medicamentos interfieran
en el metabolismo de BH4. Se recomienda precaución al usar estos medicamentos junto con Kuvan.

La BH4 es un cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Se recomienda precaución al usar simultáneamente
Kuvan con todos los medicamentos que causen vasodilatación, incluso los de administración tópica, que
afectan al metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO) incluyendo los dadores clásicos de NO (p. ej.
trinitrato de glicerilo (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), nitroprúsido sódico (SNP), molsidomina), los
inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y el minoxidilo.

La prescripción de Kuvan a pacientes en tratamiento con levodopa se debe realizar con precaución.
Durante la administración conjunta de levodopa y sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4,
se han observado casos de convulsiones, exacerbación de las mismas, y aumento de la excitabilidad y
de la irritabilidad.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición durante el embarazo. Los estudios en animales no
sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, desarrollo embriofetal,
parto o desarrollo postnatal.

Se deben controlar estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el
embarazo. Si no se controlan estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y
durante el embarazo puede ser nocivo para la madre y el feto. En este grupo de pacientes, el
tratamiento de primera línea es la restricción de la ingesta de fenilalanina con la dieta, supervisada
por el médico antes y durante todo el embarazo.

Se debe considerar el uso de Kuvan sólo si una dieta estricta no reduce satisfactoriamente los niveles
plasmáticos de fenilalanina. La prescripción a mujeres embarazadas se debe realizar con precaución.

Lactancia

Se desconoce si la sapropterina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Kuvan no debe
utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

En los estudios preclínicos no se observaron efectos de la sapropterina sobre la fertilidad masculina o
femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Kuvan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Aproximadamente el 35 de los 579 pacientes tratados con dihidrocloruro de sapropterina (5 a
20 mg/kg/día) en los ensayos clínicos con Kuvan experimentaron reacciones adversas. Las reacciones
adversas notificadas con más frecuencia son cefalea y rinorrea.

Tabla de reacciones adversas
En los ensayos clínicos pivotales con Kuvan, se han detectado las siguientes reacciones adversas.

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia utilizada a continuación:

Muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100), raras
(= 1/10.000 a 1/1.000), muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir
de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
de frecuencia.

Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuencia no conocida: Reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones alérgicas graves) y
erupciones

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes: Hipofenilalaninemia

Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: Cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy frecuentes: Rinorrea
Frecuentes: Dolor faringolaríngeo, congestión nasal, tos

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: Diarrea, vómitos, dolor abdominal

Población pediátrica
Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean iguales
que en los adultos. 7

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado cefalea y mareos tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina por encima
de la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día. El tratamiento de la sobredosis debe ser
sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, productos varios
para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC: A16AX07

Mecanismo de acción

La hiperfenilalaninemia (HPA) se diagnostica como un aumento anormal de los niveles plasmáticos de
fenilalanina y, generalmente, está causada por mutaciones autosómicas recesivas en los genes que
codifican la enzima fenilalanina hidroxilasa (en el caso de la fenilcetonuria, PKU) o las enzimas
implicadas en la biosíntesis o regeneración de la 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (en el caso de la
deficiencia de BH4). La deficiencia de BH4 es un grupo de trastornos derivados de mutaciones o
deleciones en el gen que codifica una de las cinco enzimas implicadas en la biosíntesis o reutilización
de la BH4. En ambos casos, la fenilalanina no puede transformarse de manera eficaz en el aminoácido
tirosina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina.

La sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidrolasas de
fenilalanina, tirosina y triptófano.

La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con PKU que responde a BH4 es
aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el
metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos
de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina, y aumentar la tolerancia a la
ingesta de fenilalanina en la dieta. La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con
deficiencia de BH4 es restituir los niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina
hidroxilasa.

Eficacia clínica

El programa de desarrollo clínico en fase III de Kuvan incluyó 2 ensayos aleatorizados y controlados
con placebo en pacientes con PKU. Los resultados de estos ensayos demostraron la eficacia de
Kuvan para reducir los niveles plasmáticos de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta
de fenilalanina.

En 88 pacientes con un control insuficiente de la PKU y con niveles plasmáticos de fenilalanina
elevados en el periodo de selección, la administración de 10 mg/kg/día de dihidrocloruro de
sapropterina redujo significativamente los niveles plasmáticos de fenilalanina en comparación con el
placebo. Los niveles plasmáticos basales de fenilalanina en el grupo tratado con Kuvan y en el que
recibió placebo era similar, con una media ± DE de niveles plasmáticos basales de fenilalanina de
843 ± 300 µmol/l y 888 ± 323 µmol/l, respectivamente. La media ± DE de la disminución de los
niveles plasmáticos de fenilalanina respecto al valor basal al final del periodo de 6 semanas del estudio 8
fue de 236 ± 257 µmol/l para el grupo tratado con sapropterina (n = 41) frente a un aumento observado
en el grupo que recibió placebo de 2,9 ± 240 µmol/l (n = 47) (p 0,001). En los pacientes con unos
niveles plasmáticos basales de fenilalanina =600 µmol/l, el 41,9 (13/31) de los tratados con
sapropterina y el 13,2 (5/38) de los tratados con placebo, presentaron niveles plasmáticos de
fenilalanina 600 µmol/l al final del periodo de 6 semanas del estudio (p = 0,012).

En un estudio independiente de 10 semanas de duración, controlado con placebo, a 45 pacientes con
PKU y concentraciones sanguíneas de fenilalanina controladas gracias a una dieta estable restrictiva
en fenilalanina (fenilalanina plasmática =480 µmol/l en el momento de la inclusión) se les asignó
aleatoriamente en una proporción 3:1 a un tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina
20 mg/kg/día (n = 33) o placebo (n = 12). Tras 3 semanas de tratamiento con dihidrocloruro de
sapropterina 20 mg/kg/día, los niveles de fenilalanina plasmáticos se redujeron de forma significativa;
la media ± DE de la disminución desde los niveles basales de fenilalanina es este grupo fue
149 ± 134 µmol/l (p 0,001). Tras 3 semanas, los sujetos de ambos grupos, sapropterina y placebo,
mantuvieron sus dietas restrictivas en fenilalanina y la ingesta de fenilalanina se aumentó o redujo
utilizando suplementos de fenilalanina estandarizados con el fin de mantener los niveles plasmáticos
de fenilalanina 360 µmol/l. Se observó una diferencia significativa en la tolerancia a la ingesta de
fenilalanina en el grupo tratado con sapropterina con respecto al que recibió placebo. La media ± DE
del aumento de la tolerancia a la ingesta de fenilalanina fue de 17,5 ± 13,3 mg/kg/día en el grupo
tratado con 20 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 3,3 ± 5,3 mg/kg/día en
el grupo que recibió placebo (p = 0,006). En el grupo tratado con sapropterina, la media ± DE de la
tolerancia total a la ingesta de fenilalanina fue de 38,4 ± 21,6 mg/kg/día durante el tratamiento con
20 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina en comparación con 15,7 ± 7,2 mg/kg/día antes
del tratamiento.

Población pediátrica

Kuvan no ha sido específicamente estudiado en niños menores de 4 años, aunque la bibliografía
publicada indica que más de 600 niños entre 0 y 4 años con PKU, han sido expuestos a tratamiento
con una preparación de BH4 no registrada, incluyendo al menos 35 que fueron tratados durante dos
meses o más. La dosis diaria máxima utilizada fue de 20 mg/kg peso corporal.

Se han realizado estudios limitados en pacientes menores de 4 años con deficiencia de BH4 utilizando
otra formulación del mismo principio activo (sapropterina) u otra preparación de BH4 no registrada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La sapropterina se absorbe después de la administración oral del comprimido disuelto y la
concentración máxima en sangre (C
max
) se alcanza al cabo de 3 ó 4 horas de la administración en
ayunas. Los alimentos afectan a la velocidad y la magnitud de absorción de sapropterina. La absorción
de sapropterina es mayor tras la ingestión de una comida rica en grasas y calorías, en comparación con
la absorción en ayunas, lo que resulta como media en una concentración plasmática máxima alcanzada
4 ó 5 horas después de la administración entre un 40 y un 85 mayor.

La biodisponibilidad absoluta o la biodisponibilidad en humanos tras la administración oral se
desconoce.

Distribución

En estudios no clínicos, la sapropterina se distribuyó principalmente a los riñones, las glándulas
suprarrenales y al hígado, tal y como determinan los niveles de las concentraciones de biopterina
total y reducida. En ratas, tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina marcado
radiactivamente, se detectó radiactividad en fetos. La excreción de biopterina total en la leche materna
se demostró en las ratas por vía intravenosa. Tras la administración oral en ratas de 10 mg/kg de 9
dihidrocloruro de sapropterina, no se observó aumento en las concentraciones de biopterina total en
fetos ni en leche materna.

Biotransformación

El dihidrocloruro de sapropterina se metaboliza principalmente en el hígado a dihidrobiopterina y
biopterina. Dado que el dihidrocloruro de sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural,
se puede deducir razonablemente que su metabolismo será similar, incluida la regeneración
de 6R-BH4.

Eliminación

Tras la administración intravenosa en ratas, el dihidrocloruro de sapropterina se elimina
principalmente en la orina. Tras la administración oral, se elimina principalmente en las heces
mientras que en la orina se eliminan pequeñas cantidades.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad (SNC, respiratorio, cardiovascular,
genitourinario) y toxicidad para la reproducción.

Se observó una mayor incidencia de morfología microscópica renal alterada (basofilia en el túbulo
recolector) en ratas, tras la administración oral crónica de dihidrocloruro de sapropterina a dosis
iguales o ligeramente superiores a las dosis máximas recomendadas en humanos.

Se observó que la sapropterina era un mutágeno débil en células bacterianas y se detectó un aumento
de anomalías cromosómicas en células de pulmón y ovario de hámster chino. No obstante, la
sapropterina no ha demostrado capacidad genotóxica en la prueba in vitro con linfocitos humanos
ni en las pruebas in vivo con micronúcleos de ratón.

No se observó actividad oncogénica en un estudio sobre carcinogénesis oral en ratones con dosis de
hasta 250 mg/kg/día (entre 12,5 y 50 veces el rango de dosis terapéutica en humanos).

Se ha observado emesis tanto en los estudios de seguridad farmacológica como en los estudios de
toxicidad con dosis repetidas. Se considera que la emesis está relacionada con el pH de la solución
de sapropterina.

No se detectó evidencia clara de actividad teratogénica en ratas ni conejos a dosis aproximadamente
3 y 10 veces las dosis máximas recomendadas en humanos, en función de la superficie corporal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Hidrógeno fosfato de calcio, anhidro
Crospovidona tipo A
Ácido ascórbico (E300)
Estearil fumarato de sodio
Riboflavina (E101)

6.2 Incompatibilidades

No procede.
10
6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 ºC.
Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad con cierre de seguridad a prueba de niños. Los frascos están
sellados con precinto de aluminio. Cada frasco contiene un pequeño tubo de plástico con desecante
(gel de sílice).

Cada frasco contiene 30, 120 o 240 comprimidos.

1 frasco por envase.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Eliminación

No hay requerimientos especiales.

Manipulación

Debe advertirse a los pacientes que no deben ingerir la cápsula con desecante incluida en el frasco.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/481/001
EU/1/08/481/002
EU/1/08/481/003


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE
LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 diciembre 2008
Fecha de la última renovación: { DD mes AAAA }

11
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Fecha de la revisión del texto: {MES/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 12


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS
POST-AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN CONDICIONAL O
CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN
CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES 13
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Merck KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemania

Merck KGaA & Co. Werk Spittal
Hösslgasse 20
9800 Spittal / Drau
Austria

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

14
E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POST-
AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN CONDICIONAL O CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

No procede. 15


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 16


A. ETIQUETADO 17

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE Y ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kuvan 100 mg comprimidos solubles
Dihidrocloruro de sapropterina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido soluble contiene 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina (equivalentes a 77 mg de
sapropterina).


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos solubles
1 12 20 0 c co om mp pr ri im mi id do os s s so ol lu ub bl le es s
2 24 40 0 c co om mp pr ri im mi id do os s s so ol lu ub bl le es s


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral, tras la disolución.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Cada frasco de Kuvan contiene un pequeño tubo de plástico con desecante (gel de sílice). No ingerir el
tubo ni su contenido.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

18
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 25 ºC.
Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/481/001
EU/1/08/481/002
EU/1/08/481/003


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

kuvan 19


B. PROSPECTO 20
Prospecto: información para el usuario

Kuvan 100 mg comprimidos solubles
Dihidrocloruro de sapropterina


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Kuvan y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Kuvan
3. Cómo tomar Kuvan
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Kuvan
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Kuvan y para qué se utiliza

Kuvan contiene el principio activo sapropterina, que es una copia sintética de una sustancia propia del
cuerpo llamada tetrabiopterina (BH4). La BH4 es necesaria en el cuerpo para transformar un
aminoácido llamado fenilalanina en otro aminoácido llamado tirosina.

Kuvan se utiliza para tratar la hiperfenilalaninemia (HPA) o fenilcetonuria (PKU) en adultos y en
niños de 4 años de edad y mayores. La HPA y la PKU se deben a niveles anormalmente elevados de
fenilalanina en sangre que pueden ser nocivos. Kuvan reduce estos niveles en algunos pacientes que
responden a BH4 y puede ayudar a aumentar la cantidad de fenilalanina que puede incluirse en la
dieta.

Este medicamento también se usa para tratar una enfermedad hereditaria denominada deficiencia
de BH4 en los adultos y en los niños de cualquier edad, en la que el cuerpo no puede producir
suficiente BH4. Debido a que los niveles de BH4 son muy bajos, el organismo no puede utilizar de
forma adecuada la fenilalanina y los niveles de este aminoácido aumentan teniendo efectos
perjudiciales. Al sustituir la BH4 que el cuerpo no puede producir, Kuvan reduce el exceso dañino de
fenilalanina en la sangre y aumenta la tolerancia a la fenilalanina de la dieta.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Kuvan

No tome Kuvan
Si es alérgico a la sapropterina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Kuvan, en especial:
- si tiene 65 años o más
- si tiene problemas de riñón o hígado
- si está enfermo. Se recomienda consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los
niveles de fenilalanina en sangre pueden aumentar 21
- si tiene predisposición a las convulsiones

Cuando reciba tratamiento con Kuvan, su médico le realizará análisis de sangre para verificar el
contenido de fenilalanina y tirosina y poder decidir ajustar la dosis de Kuvan o la dieta en
caso necesario.
Debe continuar el tratamiento dietético según las recomendaciones de su médico. No cambie de dieta
sin comunicárselo a su médico.

Niños

Tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA)
Solo debe administrar Kuvan a niños de hasta 4 años de edad, siguiendo las indicaciones de su
médico.

Uso de Kuvan con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar cualquier otro medicamento. En particular, debe informar a su médico si está utilizando:
- levodopa (para tratar la enfermedad de Parkinson)
- medicamentos para el tratamiento del cáncer (por ejemplo metotrexato)
- medicamentos para el tratamiento de las infecciones bacterianas (p. ej, trimetoprim)
- medicamentos que causan dilatación de los vasos sanguíneos, (p. ej., trinitrato de glicerilo
[GTN], dinitrato de isosorbida [ISDN], nitroprúsido sódico [SNP], molsidomina, minoxidilo).

Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Si está embarazada su médico le indicará cómo debe controlar los niveles de fenilalanina de forma
adecuada. Si no se controlan estrictamente antes del embarazo o cuando se queda embarazada, puede
ser dañino para usted y para su bebé. Su médico supervisará la restricción de la ingesta de fenilalanina
con la dieta antes y durante el embarazo.

Si la dieta estricta no reduce satisfactoriamente la cantidad de fenilalanina en la sangre, su médico
considerará si debe tomar este medicamento.

No debe utilizar este medicamento durante el periodo de lactancia.

Conducción y uso de máquinas
No se espera que Kuvan afecte la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de Kuvan
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es,
esencialmente “exento de sodio”.


3. Cómo tomar Kuvan

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

PKU
La dosis inicial recomendada de Kuvan en los adultos y los niños con PKU es de 10 mg por kg de
peso corporal. Tome los comprimidos solubles una vez al día, con una comida para aumentar la
absorción, y a la misma hora cada día, preferentemente por la mañana. Su médico puede ajustar la
dosis, generalmente entre 5 y 20 mg diarios por kg de peso, según su estado.
22
Deficiencia de BH4
La dosis inicial recomendada de Kuvan en los adultos y los niños con deficiencia de BH4 es de 2 a
5 mg por kg de peso corporal. Tome los comprimidos solubles una vez al día, con una comida para
aumentar la absorción, y a la misma hora cada día, preferentemente por la mañana. Su médico puede
ajustar la dosis hasta 20 mg diarios por kg de peso, según su estado. Puede ser necesario dividir la
dosis diaria en 2 o 3 tomas, distribuidas a lo largo del día, para optimizar el efecto terapéutico.

La siguiente tabla es un ejemplo de cómo calcular la dosis adecuada:

Peso corporal (kg) Número de comprimidos
(Kuvan dosis de 10 mg/kg)
Número de comprimidos
(Kuvan dosis de 20 mg/kg)
10 1 2
20 2 4
30 3 6
40 4 8
50 5 10

Forma de administración

Uso en adultos
Deposite los comprimidos en un vaso o una taza (120 a 240 ml) de agua y remueva hasta que se
disuelvan.

Uso en niños
Deposite los comprimidos recetados en un vaso o una taza (como máximo, 120 ml) de agua y remueva
hasta que se disuelvan.

Para dosis inferiores a 100 mg, se debe disolver un comprimido en 100 ml de agua. Su médico le dirá
que debe administrar únicamente parte del volumen de la solución correspondiente a la dosis
apropiada, p. ej, utilice 50 ml de solución para 50 mg del medicamento. Para ello debe utilizarse un
aparato medidor con la graduación adecuada.

Pueden necesitarse algunos minutos para que los comprimidos se disuelvan. Para que los comprimidos
se disuelvan antes pueden romperse. Pueden observarse pequeñas partículas en la solución que no
afectarán la eficacia del medicamento. La solución deberá beberse con una comida, a la misma hora
cada día, preferentemente por la mañana, en los 15 o 20 minutos siguientes a su preparación.

No ingiera la cápsula con desecante incluida en el frasco.

Si toma más Kuvan del que debe
Si toma más Kuvan del recetado, puede sufrir efectos adversos que pueden incluir dolor de cabeza
y mareos. Si toma más Kuvan del recetado, comuníqueselo de inmediato a su médico o farmacéutico.

Si olvidó tomar Kuvan
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Tome la siguiente dosis a la hora
habitual.

Si interrumpe el tratamiento con Kuvan
No interrumpa el tratamiento con Kuvan sin comentarlo previamente con su médico porque pueden
aumentar los niveles de fenilalanina en sangre.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

23
4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Se han notificado pocos casos de reacciones alérgicas (como erupciones cutáneas y reacciones graves).
Su frecuencia es no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Si tiene zonas inflamadas, irritadas y enrojecidas (urticaria), goteo nasal, pulso acelerado o irregular,
inflamación de lengua o garganta, estornudos, silbidos al respirar, dificultad respiratoria grave o
mareos, podría estar sufriendo una reacción alérgica grave al medicamento. Si padece estos síntomas,
consulte a su médico inmediatamente.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
Dolor de cabeza y goteo nasal.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Dolor de garganta, congestión o taponamiento nasal, tos, diarrea, vómitos, dolor de estómago y niveles
demasiado bajos de fenilalanina en análisis de sangre.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero,
incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede
comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información
sobre la seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Kuvan

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y en el envase
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar por debajo de 25 ºC.
Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Kuvan
- El principio activo es el dihidrocloruro de sapropterina. Cada comprimido contiene 100 mg de
dihidrocloruro de sapropterina (equivalentes a 77 mg de sapropterina).
- Los demás componentes son manitol (E421), hidrógeno fosfato de calcio anhidro, crospovidona
tipo A, ácido ascórbico (E300), estearil fumarato de sodio y riboflavina (E101).
24
Aspecto del producto y contenido del envase
Kuvan 100 mg comprimidos solubles son de color blanquecino a amarillo claro con “177” marcado en
una cara.

Se presenta en frascos con cierre de seguridad a prueba de niños con 30, 120 o 240 comprimidos
solubles. Cada frasco contiene un pequeño tubo de plástico con desecante (gel de sílice).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Reino Unido

Responsable de la fabricación
Merck KGaA, Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt, Alemania
o
Merck KGaA & Co. Werk Spittal, Hösslgasse 20, 9800 Spittal / Drau, Austria

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32-2-686 07 11

Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603

????????
„???? ????????“ ???
Te?.: +359 24461 111

Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgien
Tél/Tel: +32-2-686 07 11

Ceská republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211

Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100

Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550

Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4

Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0

Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800

Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882

Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90

????da
Merck A.E.
T ? ?: +30-210-61 65 100

Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0

España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00

Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
25
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024

Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00

Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111

România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200

Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800

Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41

Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700

??p???
??. G. ?apa?????? ?td
???.: +357 22490305

Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500

United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200


Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web
sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.