Prospecto e instrucciones de PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos, compuesto por los principios activos IVABRADINA.

1. ¿Qué es PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Nº Registro: 5316010
Descripción clinica: Ivabradina 7,5 mg 56 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 7,5 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 56 comprimidos
Principios activos: IVABRADINA
Excipientes: ALMIDON DE MAIZ, MALTODEXTRINA, LACTOSA MONOHIDRATO, GLICEROL
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 27-02-2007
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 02-11-2005
Fecha de último cambio de situación de registro: 02-11-2005
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 02-11-2005
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/05316010/05316010_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/05316010/05316010_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: LES LABORATOIRES SERVIER
Dirección: 22, Rue Garnier
CP: F-92200
Localidad: Neuilly sur Seine
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: LABORATORIOS SERVIER,S.L.
Dirección: Avda. de los Madroños, 33
CP: 28043
Localidad: Madrid
CIF: B28184687

Prospecto e instrucciones de PROCORALAN 7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalentes a 5,390 mg de
ivabradina en forma de clorhidrato).

Excipiente con efecto conocido: 63,91 mg de lactosa monohidratada.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color salmón, oblongo, ranurado por ambos lados, grabado
con “5” en una cara y en la otra.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria
Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en adultos con enfermedad coronaria
con ritmo sinusal normal. Ivabradina está indicada:
- en adultos que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de beta-bloqueantes.
- o en asociación con beta-bloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una dosis
óptima de beta-bloqueante y cuya frecuencia cardiaca es 60 lpm.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
Ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II-IV de la NYHA con
disfunción sistólica, en pacientes en ritmo sinusal y cuya frecuencia cardíaca es =75 lpm, en
asociación con el tratamiento estándar incluyendo el tratamiento con beta-bloqueantes o cuando el
tratamiento con beta-bloqueantes está contraindicado o no se tolera (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Para las diferentes dosificaciones, se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película
que contienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.

Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria
Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg, dos veces al día. Después de
tres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg dos veces al día en
función de la respuesta terapéutica.
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye de forma persistente por debajo de
50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia,
tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2,5 mg dos
veces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). El tratamiento se suspenderá si la

frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia
(ver sección 4.4).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se recomienda que
el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
La dosis inicial habitual recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después de dos
semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 7,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca
en reposo está de forma persistente por encima de 60 lpm, o disminuir a 2,5 mg dos veces al día
(medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca en reposo está de forma
persistente por debajo de 50 lpm o en caso de síntomas relacionados con la bradicardia, tales como
mareos, fatiga o hipotensión.
Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 lpm, se debe mantener la dosis de 5 mg dos veces al día.
Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo
de 50 latidos por minuto (lpm) o el paciente experimenta síntomas relacionados con bradicardia, la
dosis se debe ajustar a la dosis inferior siguiente en pacientes que reciben 7,5 mg dos veces al día o
5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardíaca en reposo aumenta de forma persistente por encima de
60 lpm, la dosis se podrá ajustar a la dosis superior siguiente en pacientes que reciben 2,5 mg dos
veces al día o 5 mg dos veces al día.
El tratamiento se debe interrumpir si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 lpm o
persisten los síntomas de bradicardia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 75 años o más, se considerará una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es
decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no precisan
ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).
No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, la
ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usar
ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está
contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en esta
población, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (ver secciones 4.3 y 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles.

Forma de administración

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, uno por la mañana y
otro por la noche, con el desayuno y la cena, respectivamente (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
- Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento
- Shock cardiogénico
- Infarto agudo de miocardio

- Hipotensión grave ( 90/50 mmHg)
- Insuficiencia hepática grave
- Enfermedad del nodo sinusal
- Bloqueo sinoauricular
- Insuficiencia cardíaca aguda o inestable
- Dependencia del marcapasos (frecuencia cardíaca impuesta exclusivamente por el marcapasos)
- Angina inestable
- Bloqueo A-V de 3
er
grado
- Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicos
azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por
vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y
nefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)
- Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos
apropiados (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Arritmias cardíacas
La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y probablemente
pierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular).
Por tanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias
cardíacas que interfieren con la función del nodo sinusal.
Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina para
detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir
monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada,
palpitaciones, pulso irregular). El riesgo de desarrollar fibrilación auricular puede ser más elevado en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con ivabradina. La fibrilación auricular ha sido
más frecuente en pacientes que utilizan de forma concomitante amiodarona o potentes antiarrítmicos
de clase I.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos de conducción intraventricular (bloqueo
de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y disincronía ventricular deben ser monitorizados
estrechamente.

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado
Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca baja
No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo
previa al tratamiento inferior a 60 latidos por minuto (ver sección 4.3).
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo
de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como
mareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la
frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia
(ver sección 4.2).

Combinación con bloqueantes de canales de calcio
No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la
frecuencia cardíaca tales como verapamilo o diltiazem (ver sección 4.5). No se han observado
problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcio
derivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional de
ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (ver sección
5.1).


Insuficiencia cardíaca crónica
La insuficiencia cardíaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con ivabradina. La
ivabradina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV según la
clasificación funcional NYHA, debido a los datos limitados en esta población.

Ictus
No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se dispone
de datos en estas situaciones.

Función visual
Ivabradina influye sobre la función retiniana (ver sección 5.1). Hasta la fecha, no existe evidencia de
un efecto tóxico de la ivabradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la función
retiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Se
considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Se
tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso

Pacientes con hipotensión
Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradina
debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con
hipotensión grave (presión arterial 90/50 mmHg) (ver sección 4.3)

Fibrilación auricular – Arritmias cardíacas
No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se
inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no
disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá
considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con
medicamentos que prolongan el intervalo QT
Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo
QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección 4.5). Si fuera necesaria
la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.
La reducción de la frecuencia cardiaca, como la causada por ivabradina, puede exacerbar la
prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto Torsades de
pointes.

Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial.
En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento de la
presión arterial mientras fueron tratados con ivabradina (7,1) en comparación con los pacientes
tratados con placebo (6,1). Estos episodios se produjeron con más frecuencia poco después de que
se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios, y no afectaron al efecto del
tratamiento de ivabradina. Cuando las modificaciones del tratamiento se realizan en pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica tratados con ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un
intervalo apropiado (ver sección 4.8).

Excipientes
Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de
intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben
tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas


Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que prolongan el intervalo QT
- Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida,
bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
- Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona,
sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).
Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no
cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podría
exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá
una cuidadosa monitorización cardíaca (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precaución
Diuréticos no ahorradores de potasio (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): la hipopotasemia
puede aumentar el riesgo de arritmia. Como ivabradina puede producir bradicardia, la combinación
resultante de la hipopotasemia y la bradicardia es un factor que predispone a la aparición de arritmias
graves, especialmente en pacientes con síndrome del QT prolongado, ya sea congénito o inducido por
alguna sustancia.

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo.
Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticas
de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e
inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y
farmacocinética en un grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros
medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones
plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones
plasmáticas elevadas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver
sección 4.4).

Contraindicación del uso concomitante
El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos
(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral,
josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona está
contraindicado (ver sección 4.3). Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vez
al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina
de 7 a 8 veces.

Uso concomitante no recomendado
Inhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y
pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la
frecuencia cardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina
(incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. No
se recomienda el uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precauciones
- Inhibidores moderados del CYP3A4: el uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores
moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos veces al
día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorización de la
frecuencia cardíaca.
- Zumo de pomelo: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la coadministración de zumo de
pomelo. Por tanto, se restringirá la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con
ivabradina.
- Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína,
Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la

ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un
ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg,
dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberá
restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantes
En estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efecto
clínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre la
farmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol),
sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados de
la dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efecto
clínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino,
lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre la
farmacodinamia del ácido acetilsalicílico.
En los ensayos clínicos principales de fase III los siguientes medicamentos se combinaron de forma
rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas de seguridad: inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, beta-bloqueantes, diuréticos,
fármacos antialdosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA
reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y
otros antiagregantes plaquetarios.

Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento
(ver sección 4.3).

Embarazo
No existen datos o los datos existentes son limitados sobre la utilización de la ivabradina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora. Estos estudios han
mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia
Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues,
ivabradina está contraindicada durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3).
Las mujeres que necesitan tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y optar por otro
modo de alimentar a sus hijos.

Fertilidad:
Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad ni en las ratas macho ni hembra
(ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia de
ivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de la
capacidad para conducir.
Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de alteración de la
capacidad para conducir debido a síntomas visuales. Ivabradina puede producir fenómenos luminosos
pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos (ver sección 4.8). La posible aparición de
dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria

en situaciones donde pueden producirse cambios repentinos en la intensidad de la luz, especialmente
cuando se conduce de noche.
La influencia de ivabradina sobre la capacidad para utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 14.000
participantes.
Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos) y
bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y están
clasificadas utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes ( =1/10); frecuentes ( =1/100 a 1/10);
poco frecuentes ( =1/1.000 a 1/100); raras ( =1/10.000 a 1/1.000); muy raras (1/10.000); frecuencia
no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Clasificación de órganos del
sistema
Frecuencia Terminología
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Poco frecuentes Eosinofilia
Trastornos del metabolismo y de
la nutrición
Poco frecuentes Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefaleas, generalmente durante el primer
mes de tratamiento
Mareos, posiblemente relacionados con la
bradicardia
Poco frecuentes*

Síncope, posiblemente relacionado con la
bradicardia
Trastornos oculares Muy frecuentes Fenómenos luminosos (fosfenos)
Frecuentes Visión borrosa
Poco frecuentes* Diplopía
Alteración visual
Trastornos del oído y del
laberinto
Poco frecuentes Vértigo
Trastornos cardiacos Frecuentes Bradicardia
Bloqueo A-V de 1
er
grado (prolongación del
intervalo PQ en el ECG)
Extrasístoles ventriculares
Poco frecuentes Palpitaciones, extrasístoles
supraventriculares
Muy raras Fibrilación auricular
Bloqueo A-V de 2º grado, bloqueo A-V de
3
er
grado
Síndrome del nodo sinusal enfermo
Trastornos vasculares Frecuentes Presión arterial no controlada
Poco frecuentes*

Hipotensión, posiblemente relacionada con
la bradicardia
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes Disnea
Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes Náuseas
Estreñimiento
Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido Poco frecuentes* Angioedema

subcutáneo Erupción cutánea
Raras*

Eritema
Prurito
Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos
y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes Calambres musculares
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Poco frecuentes*

Astenia, posiblemente relacionada con la
bradicardia
Fatiga, posiblemente relacionada con la
bradicardia
Raras*

Malestar general, posiblemente relacionado
con la bradicardia
Exploraciones complementarias Poco frecuentes Creatinina elevada en sangre
Intervalo QT prolongado en el ECG
* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea calculada en
base a los ensayos clínicos

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
Se notificaron fenómenos luminosos (fosfenos) en el 14,5 de los pacientes, descritos como un
aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente se
desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos también pueden ser
descritos como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos),
destellos de colores o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos empiezan,
generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Los
fosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos los fosfenos
remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77,5) remitió durante el
tratamiento. Menos del 1 de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento
debido a los fosfenos.

Se notificó bradicardia en el 3,3 de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses de
tratamiento. 0,5 de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a 40 lpm.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas
La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (ver sección 4.8).

Tratamiento
La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En caso de
bradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendo
medicamentos beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la isoprenalina. Si fuera necesario, se
procederá a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

10
Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados para el corazón, código ATC:
C01EB17.

Mecanismo de acción

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante
la inhibición selectiva y específica de la corriente I
f
del marcapasos cardíaco que controla la
despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos
cardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular,
auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la
repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente I
h
retiniana, que se asemeja mucho a la
corriente I
f
cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta
retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos de
luminosidad), la inhibición parcial de la corriente I
h
por la ivabradina origina los fenómenos
luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos
(fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo
visual (ver sección 4.8).

Efectos farmacodinámicos

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción
específica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la
frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto
meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (ver
sección 4.8).
El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente
10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y del
consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad
(carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:
- en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducción
auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;
- la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30 al 45).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia antianginosa y antiisquémica de ivabradina ha sido estudiada en cinco ensayos
aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con atenolol y
amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 4.111 pacientes con angina de
pecho estable crónica, de los cuales 2.617 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al
cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7,5 mg, dos veces al
día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio
controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se
incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al
día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó
obligatoriamente la dosis hasta 7,5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos
antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La
eficacia de las dosis de 5 y 7,5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los
estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la
angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del
segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70 en la frecuencia de los
11
episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó
una eficacia uniforme durante las 24 horas.

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina añadida a
atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la prueba de
esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a
amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de
la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 meses
en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de
eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos
antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la
frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca x
presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión
arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina
durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la
glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos
(n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

Se llevó a cabo un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, llamado BEAUTIFUL, en 10.917
pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (LVEF40), añadido a un
tratamiento de base óptimo con un 86,9 de los pacientes recibiendo beta-bloqueantes. La variable
principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto
agudo de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardiaca de nueva aparición o agravamiento de
la existente. El estudio no mostró diferencia en el objetivo compuesto primario en el grupo de
ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina:placebo 1,00, p=0,945).
En un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la randomización
(n=1507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte cardiovascular,
hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca (ivabradina 12,0 versus
placebo 15,5, p=0,05).

El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala multicéntrico, internacional, randomizado doble ciego
controlado con placebo, llevado a cabo en 6.505 pacientes adultos con ICC crónica estable (durante =
4 semanas), de clase II-IV según la NYHA, con una reducción de la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo (FEVI = 35) y una frecuencia cardiaca en reposo = 70 lpm.

Los pacientes recibieron el tratamiento estándar que incluía beta-bloqueantes (89), inhibidores de la
ECA y / o antagonistas de la angiotensina II (91), diuréticos (83), y fármacos antialdosterona
(60). En el grupo de la ivabradina, el 67 de los pacientes fueron tratados con 7,5 mg dos veces al
día. La mediana de duración del seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se
asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lpm respecto a un valor basal de
80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardíaca entre los grupos de ivabradina y placebo fue de
10,8 lpm a los 28 días, 9,1 lpm a los 12 meses y 8,3 lpm a los 24 meses.

El estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo relativo del 18
en la variable de valoración principal combinada de mortalidad cardiovascular y hospitalización por
agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,82, IC 95 [0,75; 0,90] - p 0,0001) que se
ponía de manifiesto en un plazo de 3 meses tras el inicio del tratamiento. La reducción del riesgo
absoluto fue del 4,2. Los resultados en la variable de valoración principal se deben principalmente a
12
las variables de insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia
cardíaca (reducción del riesgo absoluto del 4,7) y las muertes causadas por la insuficiencia cardíaca
(reducción del riesgo absoluto del 1,1).

Efecto del tratamiento sobre la variable de valoración principal combinada, sus componentes y
variables de valoración secundarias

Ivabradina
(N=3241)
n ()
Placebo
(N=3264)
n ()
Hazard ratio
[IC 95]
Valor de p
Variable de valoración principal
combinada
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,0001
Componentes de la variable de
valoración principal combinada:
- Muerte CV
- Hospitalización por
agravamiento de la IC


449 (13,85)
514 (15,86)
491 (15,04)
672 (20,59)
0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,0001

Otras variables de valoración
secundarias:
- Muerte por todas las causas
- Muerte por IC
- Hospitalización por cualquier
causa
- Hospitalización por cualquier
causa CV
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)

977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)

1122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003

0,0002


La reducción en la variable de valoración principal se observó de manera uniforme
independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia
cardíaca y de los antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca = 75 lpm (n = 4150), se observó una mayor
reducción en la variable de valoración principal combinada del 24 (hazard ratio: 0,76, IC 95 [0,68
; 0,85] - p 0,0001) y en las otras variables de valoración secundarias, incluyendo muerte por todas
las causas (hazard ratio: 0,83, IC 95 [0,72; 0,96] - p = 0,0109) y muerte CV (hazard ratio: 0,83, IC
95 [0,71; 0,97] - p = 0,0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina
está acorde con el de la población global.

Se observó un efecto significativo en la variable de valoración principal combinada en la población
global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueantes (hazard ratio: 0,85, IC 95 [0,76;
0,94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca = 75 lpm y tratados con el objetivo de
dosis recomendada de beta-bloqueante, no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la
variable de valoración principal combinada (hazard ratio: 0,97, IC 95 [0,74;1,28] y en otras
variables de valoración secundarias, incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia
cardíaca (hazard ratio: 0,79, IC 95 [0,56; 1,10]) o muerte causada por la insuficiencia cardíaca
(hazard ratio: 0,69, IC 95 [0,31; 1,53]).

Hubo una mejoría significativa en la clase de la NYHA en el último valor registrado, mejoraron 887
(28) de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con 776 (24) de los pacientes
tratados con placebo (p = 0,001).

Población pediátrica
13
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con Procoralan en los diferentes grupos de la población
pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Procoralan en uno o más grupos de la población pediátrica en
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre
el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble
en agua (10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El
derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en
humanos.

Absorción y biodisponibilidad
La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la
concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La
biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un
40, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.
La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición
plasmática de un 20 a un 30. Se recomienda la administración del comprimido durante las
comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver sección 4.2).

Distribución
La ivabradina se une aproximadamente en un 70 a las proteínas plasmáticas y el volumen de
distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática
máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al
día, es 22 ng/ml (CV=29). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml
(CV=38).

Biotransformación
La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación
exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-
desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40 de la del fármaco precursor.
En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee
poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del
CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones
plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes
pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver sección 4.5).

Eliminación
La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75 de la AUC) en plasma y una
semivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal de
unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces.
Aproximadamente el 4 de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

Linealidad/No linealidad
La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 – 24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales
- Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes
ancianos (= 65 años) o muy ancianos (= 75 años) y la población general (ver sección 4.2).
- Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a
60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa
14
contribución del aclaramiento renal (aprox. 20) a la eliminación total, tanto de la ivabradina
como de su metabolito principal S 18982 (ver sección 4.2).
- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta
7) las AUC de las fracciónes no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron
aproximadamente un 20 más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los
datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática
moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2
y 4.3).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)
El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi lineal
conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta
15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser
proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La
exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores
potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este
riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto
de la ivabradina sobre la fertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales
preñados durante la organogénesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una
mayor incidencia de defectos cardíacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de
ectrodactilias entre los fetos de conejos.
En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 ó 24 mg/kg/día), se observaron
cambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión de
las estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto farmacológico de la ivabradina,
relacionado con su interacción con las corrientes I
h
activadas por hiperpolarización en la retina, que
comparten una amplia similitud con la corriente I
f
del marcapasos del corazón.
Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteraciones
clínicamente relevantes.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)
La evaluación del riesgo medioambiental de ivabradina se ha llevado a cabo de acuerdo con las guías
europeas sobre ERA.
Los resultados de estas evaluaciones sostienen la ausencia de riesgo medioambiental de ivabradina, la
ivabradina no representa una amenaza para el medioambiente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo
Lactosa monohidratada
Estearato de magnesio (E 470 B)
Almidón de maíz
Maltodextrina
Sílice coloidal anhidra (E 551)

Película de recubrimiento
Hipromelosa (E 464)
Dióxido de titanio (E 171)
15
Macrogol 6000
Glicerol (E 422)
Estearato de magnesio (E 470 B)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC, envasado en cajas de cartón.

Presentaciones
Envases calendario con 14, 28, 56, 84, 98, 100 ó 112 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/001-007


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/10/2005
Fecha de la última renovación: 25/10/2010


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
16
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina (equivalentes a 8,085 mg de
ivabradina en forma de clorhidrato).

Excipiente con efecto conocido: 61,215 mg de lactosa monohidratada.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color salmón, triangular, grabado con “7,5” en una cara y
en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria
Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en adultos con enfermedad coronaria
con ritmo sinusal normal. Ivabradina está indicada :
- en adultos que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de beta-bloqueantes.
- o en asociación con beta-bloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una dosis
óptima de beta-bloqueante y cuya frecuencia cardiaca es 60 lpm.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
Ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II-IV de la NYHA con
disfunción sistólica, en pacientes en ritmo sinusal y cuya frecuencia cardíaca es =75 lpm, en
asociación con el tratamiento estándar incluyendo el tratamiento con beta-bloqueantes o cuando el
tratamiento con beta-bloqueantes está contraindicado o no se tolera (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Para las diferentes dosificaciones, se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película
que contienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.

Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria
Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg, dos veces al día. Después de
tres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg dos veces al día en
función de la respuesta terapéutica.
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye de forma persistente por debajo de
50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia,
tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2,5 mg dos
veces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). El tratamiento se suspenderá si la
17
frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia
(ver sección 4.4).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se recomienda que
el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
La dosis inicial habitual recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después de dos
semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 7,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca
en reposo está de forma persistente por encima de 60 lpm, o disminuir a 2,5 mg dos veces al día
(medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca en reposo está de forma
persistente por debajo de 50 lpm o en caso de síntomas relacionados con la bradicardia, tales como
mareos, fatiga o hipotensión.
Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 lpm, se debe mantener la dosis de 5 mg dos veces al día.
Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo
de 50 latidos por minuto (lpm) o el paciente experimenta síntomas relacionados con bradicardia, la
dosis se debe ajustar a la dosis inferior siguiente en pacientes que reciben 7,5 mg dos veces al día o
5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardíaca en reposo aumenta de forma persistente por encima de
60 lpm, la dosis se podrá ajustar a la dosis superior siguiente en pacientes que reciben 2,5 mg dos
veces al día o 5 mg dos veces al día.
El tratamiento se debe interrumpir si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 lpm o
persisten los síntomas de bradicardia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 75 años o más, se considerará una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es
decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no precisan
ningún ajuste posológico (ver sección 5.2).
No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, la
ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usar
ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está
contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en esta
población, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (ver secciones 4.3 y 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles.

Forma de administración

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, uno por la mañana y
otro por la noche, con el desayuno y la cena, respectivamente (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
- Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento
- Shock cardiogénico
- Infarto agudo de miocardio
18
- Hipotensión grave ( 90/50 mmHg)
- Insuficiencia hepática grave
- Enfermedad del nodo sinusal
- Bloqueo sinoauricular
- Insuficiencia cardíaca aguda o inestable
- Dependencia del marcapasos (frecuencia cardíaca impuesta exclusivamente por el marcapasos)
- Angina inestable
- Bloqueo A-V de 3
er
grado
- Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicos
azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por
vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y
nefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)
- Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos
apropiados (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Arritmias cardíacas
La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y probablemente
pierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular).
Por tanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias
cardíacas que interfieren con la función del nodo sinusal.
Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina para
detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluir
monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada,
palpitaciones, pulso irregular). El riesgo de desarrollar fibrilación auricular puede ser más elevado en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con ivabradina. La fibrilación auricular ha sido
más frecuente en pacientes que utilizan de forma concomitante amiodarona o potentes antiarrítmicos
de clase I.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos de conducción intraventricular (bloqueo
de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y disincronía ventricular deben ser monitorizados
estrechamente.

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado
Ivabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado.

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca baja
No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo
previa al tratamiento inferior a 60 latidos por minuto (ver sección 4.3).
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo
de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como
mareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la
frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia
(ver sección 4.2).

Combinación con bloqueantes de canales de calcio
No se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de la
frecuencia cardíaca tales como verapamilo o diltiazem (ver sección 4.5). No se han observado
problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcio
derivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional de
ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (ver sección
5.1).

19
Insuficiencia cardíaca crónica
La insuficiencia cardíaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con ivabradina. La
ivabradina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV según la
clasificación funcional NYHA, debido a los datos limitados en esta población.

Ictus
No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se dispone
de datos en estas situaciones.

Función visual
Ivabradina influye sobre la función retiniana (ver sección 5.1). Hasta la fecha, no existe evidencia de
un efecto tóxico de la ivabradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la función
retiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Se
considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Se
tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso

Pacientes con hipotensión
Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradina
debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con
hipotensión grave (presión arterial 90/50 mmHg) (ver sección 4.3)

Fibrilación auricular – Arritmias cardíacas
No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se
inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no
disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá
considerarse 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con
medicamentos que prolongan el intervalo QT
Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo
QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección 4.5). Si fuera necesaria
la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.
La reducción de la frecuencia cardiaca, como la causada por ivabradina, puede exacerbar la
prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto Torsades de
pointes.

Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial.
En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento de la
presión arterial mientras fueron tratados con ivabradina (7,1) en comparación con los pacientes
tratados con placebo (6,1). Estos episodios se produjeron con más frecuencia poco después de que
se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios, y no afectaron al efecto del
tratamiento de ivabradina. Cuando las modificaciones del tratamiento se realizan en pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica tratados con ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un
intervalo apropiado (ver sección 4.8).

Excipientes
Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de
intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben
tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

20
Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que prolongan el intervalo QT
- Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida,
bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
- Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona,
sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).
Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no
cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podría
exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá
una cuidadosa monitorización cardíaca (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precaución
Diuréticos no ahorradores de potasio (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): la hipopotasemia
puede aumentar el riesgo de arritmia. Como ivabradina puede producir bradicardia, la combinación
resultante de la hipopotasemia y la bradicardia es un factor que predispone a la aparición de arritmias
graves, especialmente en pacientes con síndrome del QT prolongado, ya sea congénito o inducido por
alguna sustancia.

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo.
Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticas
de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e
inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y
farmacocinética en un grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros
medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones
plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones
plasmáticas elevadas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver
sección 4.4).

Contraindicación del uso concomitante
El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos
(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral,
josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona está
contraindicado (ver sección 4.3). Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vez
al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina
de 7 a 8 veces.

Uso concomitante no recomendado
Inhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y
pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la
frecuencia cardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina
(incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. No
se recomienda el uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precauciones
- Inhibidores moderados del CYP3A4: el uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores
moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos veces al
día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorización de la
frecuencia cardíaca.
- Zumo de pomelo: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la coadministración de zumo de
pomelo. Por tanto, se restringirá la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con
ivabradina.
- Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína,
Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la
21
ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un
ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg,
dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberá
restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantes
En estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efecto
clínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre la
farmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol),
sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados de
la dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efecto
clínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino,
lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre la
farmacodinamia del ácido acetilsalicílico.
En los ensayos clínicos principales de fase III los siguientes medicamentos se combinaron de forma
rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas de seguridad: inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, beta-bloqueantes, diuréticos,
fármacos antialdosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA
reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y
otros antiagregantes plaquetarios.

Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento
(ver sección 4.3).

Embarazo
No existen datos o los datos existentes son limitados sobre la utilización de la ivabradina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora. Estos estudios han
mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia
Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues,
ivabradina está contraindicada durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3).
Las mujeres que necesitan tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y optar por otro
modo de alimentar a sus hijos.

Fertilidad
Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad ni en las ratas macho ni hembra
(ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia de
ivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de la
capacidad para conducir.
Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de alteración de la
capacidad para conducir debido a síntomas visuales. Ivabradina puede producir fenómenos luminosos
pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos (ver sección 4.8). La posible aparición de
dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria
22
en situaciones donde pueden producirse cambios repentinos en la intensidad de la luz, especialmente
cuando se conduce de noche.
La influencia de ivabradina sobre la capacidad para utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 14.000
participantes.
Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos) y
bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y están
clasificadas utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes ( =1/10); frecuentes ( =1/100 a 1/10);
poco frecuentes ( =1/1.000 a 1/100); raras ( =1/10.000 a 1/1.000); muy raras (1/10.000); frecuencia
no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Clasificación de órganos del
sistema
Frecuencia Terminología
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Poco frecuentes Eosinofilia
Trastornos del metabolismo y de
la nutrición
Poco frecuentes Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefaleas, generalmente durante el primer
mes de tratamiento
Mareos, posiblemente relacionados con la
bradicardia
Poco frecuentes*

Síncope, posiblemente relacionado con la
bradicardia
Trastornos oculares Muy frecuentes Fenómenos luminosos (fosfenos)
Frecuentes Visión borrosa
Poco frecuentes* Diplopía
Alteración visual
Trastornos del oído y del
laberinto
Poco frecuentes Vértigo
Trastornos cardiacos Frecuentes Bradicardia
Bloqueo A-V de 1
er
grado (prolongación del
intervalo PQ en el ECG)
Extrasístoles ventriculares
Poco frecuentes Palpitaciones, extrasístoles
supraventriculares
Muy raras Fibrilación auricular
Bloqueo A-V de 2º grado, bloqueo A-V de
3
er
grado
Síndrome del nodo sinusal enfermo
Trastornos vasculares Frecuentes Presión arterial no controlada
Poco frecuentes*

Hipotensión, posiblemente relacionada con
la bradicardia
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes Disnea
Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes Náuseas
Estreñimiento
Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido Poco frecuentes* Angioedema
23
subcutáneo Erupción cutánea
Raras*

Eritema
Prurito
Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos
y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes Calambres musculares
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Poco frecuentes*

Astenia, posiblemente relacionada con la
bradicardia
Fatiga, posiblemente relacionada con la
bradicardia
Raras*

Malestar general, posiblemente relacionado
con la bradicardia
Exploraciones complementarias Poco frecuentes Creatinina elevada en sangre
Intervalo QT prolongado en el ECG
* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea calculada en
base a los ensayos clínicos

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
Se notificaron fenómenos luminosos (fosfenos) en el 14,5 de los pacientes, descritos como un
aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente se
desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos también pueden ser
descritos como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos),
destellos de colores o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos empiezan,
generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Los
fosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos los fosfenos
remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77,5) remitió durante el
tratamiento. Menos del 1 de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento
debido a los fosfenos.
Se notificó bradicardia en el 3,3 de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses de
tratamiento. 0,5 de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a 40 lpm.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas
La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (ver sección 4.8).

Tratamiento
La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En caso de
bradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendo
medicamentos beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la isoprenalina. Si fuera necesario, se
procederá a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados para el corazón, código ATC:
C01EB17.
24

Mecanismo de acción

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante
la inhibición selectiva y específica de la corriente I
f
del marcapasos cardíaco que controla la
despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos
cardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular,
auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la
repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente I
h
retiniana, que se asemeja mucho a la
corriente I
f
cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta
retiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos de
luminosidad), la inhibición parcial de la corriente I
h
por la ivabradina origina los fenómenos
luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos
(fosfenos) se describen como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo
visual (ver sección 4.8).

Efectos farmacodinámicos

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducción
específica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de la
frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efecto
meseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (ver
sección 4.8).
El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente
10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y del
consumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad
(carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:
- en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducción
auriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;
- la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30 al 45).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia antianginosa y antiisquémica de ivabradina ha sido estudiada en cinco ensayos
aleatorizados, de carácter doble ciego (tres controlados con placebo y otros dos con atenolol y
amlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 4.111 pacientes con angina de
pecho estable crónica, de los cuales 2.617 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo al
cabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7,5 mg, dos veces al
día. En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio
controlado con un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se
incrementó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al
día, y mejoró en aproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó
obligatoriamente la dosis hasta 7,5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos
antianginosos y antiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La
eficacia de las dosis de 5 y 7,5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los
estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la
angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del
segmento ST) y se asoció con un descenso de aproximadamente un 70 en la frecuencia de los
episodios de angina. La pauta posológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó
una eficacia uniforme durante las 24 horas.

25
En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 889 pacientes, la ivabradina añadida a
atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la prueba de
esfuerzo en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).

En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida a
amlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después de
la toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 meses
en los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de
eficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectos
antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de la
frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca x
presión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión
arterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina
durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de la
glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos
(n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

Se llevó a cabo un estudio a gran escala de pronóstico del fármaco, llamado BEAUTIFUL, en 10.917
pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (LVEF40), añadido a un
tratamiento de base óptimo con un 86,9 de los pacientes recibiendo beta-bloqueantes. La variable
principal de eficacia fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto
agudo de miocardio u hospitalización por insuficiencia cardiaca de nueva aparición o agravamiento de
la existente. El estudio no mostró diferencia en el objetivo compuesto primario en el grupo de
ivabradina en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo ivabradina:placebo 1,00, p=0,945).
En un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la randomización
(n=1507), no se identificó ningún problema de seguridad en cuanto a muerte cardiovascular,
hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca (ivabradina 12,0 versus
placebo 15,5, p=0,05).

El estudio SHIFT fue un ensayo a gran escala multicéntrico, internacional, randomizado doble ciego
controlado con placebo, llevado a cabo en 6.505 pacientes adultos con ICC crónica estable (durante =
4 semanas), de clase II-IV según la NYHA, con una reducción de la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo (FEVI = 35) y una frecuencia cardiaca en reposo = 70 lpm.

Los pacientes recibieron el tratamiento estándar que incluía beta-bloqueantes (89), inhibidores de la
ECA y / o antagonistas de la angiotensina II (91), diuréticos (83), y fármacos antialdosterona
(60). En el grupo de la ivabradina, el 67 de los pacientes fueron tratados con 7,5 mg dos veces al
día. La mediana de duración del seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se
asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lpm respecto a un valor basal de
80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardíaca entre los grupos de ivabradina y placebo fue de
10,8 lpm a los 28 días, 9,1 lpm a los 12 meses y 8,3 lpm a los 24 meses.

El estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo relativo del 18
en la variable de valoración principal combinada de mortalidad cardiovascular y hospitalización por
agravamiento de la insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,82, IC 95 [0,75; 0,90] - p 0,0001) que se
ponía de manifiesto en un plazo de 3 meses tras el inicio del tratamiento. La reducción del riesgo
absoluto fue del 4,2. Los resultados en la variable de valoración principal se deben principalmente a
las variables de insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia
cardíaca (reducción del riesgo absoluto del 4,7) y las muertes causadas por la insuficiencia cardíaca
(reducción del riesgo absoluto del 1,1).
26

Efecto del tratamiento sobre la variable de valoración principal combinada, sus componentes y
variables de valoración secundarias

Ivabradina
(N=3241)
n ()
Placebo
(N=3264)
n ()
Hazard ratio
[IC 95]
Valor de p
Variable de valoración principal
combinada
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,0001
Componentes de la variable de
valoración principal combinada:
- Muerte CV
- Hospitalización por
agravamiento de la IC


449 (13,85)
514 (15,86)
491 (15,04)
672 (20,59)
0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,0001

Otras variables de valoración
secundarias:
- Muerte por todas las causas
- Muerte por IC
- Hospitalización por cualquier
causa
- Hospitalización por cualquier
causa CV
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)

977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)

1122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003

0,0002


La reducción en la variable de valoración principal se observó de manera uniforme
independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia
cardíaca y de los antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca = 75 lpm (n = 4150), se observó una mayor
reducción en la variable de valoración principal combinada del 24 (hazard ratio: 0,76, IC 95 [0,68
; 0,85] - p 0,0001) y en las otras variables de valoración secundarias, incluyendo muerte por todas
las causas (hazard ratio: 0,83, IC 95 [0,72; 0,96] - p = 0,0109) y muerte CV (hazard ratio: 0,83, IC
95 [0,71; 0,97] - p = 0,0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina
está acorde con el de la población global.

Se observó un efecto significativo en la variable de valoración principal combinada en la población
global de pacientes que recibieron tratamiento con beta-bloqueantes (hazard ratio: 0,85, IC 95 [0,76;
0,94]. En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca = 75 lpm y tratados con el objetivo de
dosis recomendada de beta-bloqueante, no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la
variable de valoración principal combinada (hazard ratio: 0,97, IC 95 [0,74;1,28] y en otras
variables de valoración secundarias, incluyendo hospitalización por agravamiento de la insuficiencia
cardíaca (hazard ratio: 0,79, IC 95 [0,56; 1,10]) o muerte causada por la insuficiencia cardíaca
(hazard ratio: 0,69, IC 95 [0,31; 1,53]).

Hubo una mejoría significativa en la clase de la NYHA en el último valor registrado, mejoraron 887
(28) de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con 776 (24) de los pacientes
tratados con placebo (p = 0,001).

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con Procoralan en los diferentes grupos de la población
pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Procoralan en uno o más grupos de la población pediátrica en
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre
el uso en población pediátrica).
27

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble
en agua (10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El
derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en
humanos.

Absorción y biodisponibilidad
La ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la
concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La
biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un
40, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.
La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición
plasmática de un 20 a un 30. Se recomienda la administración del comprimido durante las
comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver sección 4.2).

Distribución
La ivabradina se une aproximadamente en un 70 a las proteínas plasmáticas y el volumen de
distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática
máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al
día, es 22 ng/ml (CV=29). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml
(CV=38).

Biotransformación
La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación
exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-
desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40 de la del fármaco precursor.
En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina posee
poca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del
CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones
plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes
pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver sección 4.5).

Eliminación
La ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75 de la AUC) en plasma y una
semivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal de
unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces.
Aproximadamente el 4 de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

Linealidad/No linealidad
La cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 – 24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales
- Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes
ancianos (= 65 años) o muy ancianos (= 75 años) y la población general (ver sección 4.2).
- Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a
60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasa
contribución del aclaramiento renal (aprox. 20) a la eliminación total, tanto de la ivabradina
como de su metabolito principal S 18982 (ver sección 4.2).
- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta
7) las AUC de las fracciónes no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principal fueron
aproximadamente un 20 más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los
datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática
moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2
y 4.3).
28

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)
El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi lineal
conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta
15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser
proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La
exposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidores
potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este
riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto
de la ivabradina sobre la fertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales
preñados durante la organogénesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una
mayor incidencia de defectos cardíacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de
ectrodactilias entre los fetos de conejos.
En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 ó 24 mg/kg/día), se observaron
cambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión de
las estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto farmacológico de la ivabradina,
relacionado con su interacción con las corrientes I
h
activadas por hiperpolarización en la retina, que
comparten una amplia similitud con la corriente I
f
del marcapasos del corazón.
Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteraciones
clínicamente relevantes.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)
La evaluación del riesgo medioambiental de ivabradina se ha llevado a cabo de acuerdo con las guías
europeas sobre ERA.
Los resultados de estas evaluaciones sostienen la ausencia de riesgo medioambiental de ivabradina, la
ivabradina no representa una amenaza para el medioambiente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo
Lactosa monohidratada
Estearato de magnesio (E 470 B)
Almidón de maíz
Maltodextrina
Sílice coloidal anhidra (E 551)

Película de recubrimiento
Hipromelosa (E 464)
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 6000
Glicerol (E 422)
Estearato de magnesio (E 470 B)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

29
No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC, envasado en cajas de cartón.

Presentaciones
Envases calendario con 14, 28, 56, 84, 98, 100 ó 112 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/008-014


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/10/2005
Fecha de la última renovación: 25/10/2010


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
30


ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO


31
A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran – 45520 Gidy, Francia
Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road – Arklow - Co. Wicklow, Irlanda
Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa, Polonia
Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, España

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias detalladas en el
PGR acordado incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y cualquier
actualización posterior acordada del PGR.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo,
o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización
de riesgos).
Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.



32


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

33


A. ETIQUETADO

34
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Cartonaje exterior


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película
ivabradina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalentes a 5,39 mg de
ivabradina como clorhidrato)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidratada.
Para otros excipientes consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos recubiertos con película
[28 comprimidos recubiertos con película ]
[56 comprimidos recubiertos con película ]
[84 comprimidos recubiertos con película ]
[98 comprimidos recubiertos con película ]
[100 comprimidos recubiertos con película ]
[112 comprimidos recubiertos con película ]


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
35


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/001
[EU/1/05/316/002]
[EU/1/05/316/003]
[EU/1/05/316/004]
[EU/1/05/316/005]
[EU/1/05/316/006]
[EU/1/05/316/007]


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

PROCORALAN 5 mg

36

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película
ivabradina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

LOT


5. OTROS

Abreviaturas para los días de la semana

LUN
MAR
MIE
JUE
VIE
SAB
DOM

37
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Cartonaje exterior


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película
ivabradina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina (equivalentes a 8,085 mg de
ivabradina como clorhidrato)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidratada.
Para otros excipientes consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos recubiertos con película
[28 comprimidos recubiertos con película ]
[56 comprimidos recubiertos con película ]
[84 comprimidos recubiertos con película ]
[98 comprimidos recubiertos con película ]
[100 comprimidos recubiertos con película ]
[112 comprimidos recubiertos con película ]


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
38


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/008
[EU/1/05/316/009]
[EU/1/05/316/010]
[EU/1/05/316/011]
[EU/1/05/316/012]
[EU/1/05/316/013]
[EU/1/05/316/014]


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

PROCORALAN 7,5 mg

39

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película
ivabradina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

LOT


5. OTROS

Abreviaturas para los días de la semana

LUN
MAR
MIE
JUE
VIE
SAB
DOM

40


B. PROSPECTO

41
Prospecto: información para el paciente

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película
Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película
ivabradina


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Procoralan y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Procoralan
3. Cómo tomar Procoralan
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Procoralan
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Procoralan y para qué se utiliza

Procoralan (ivabradina) es un medicamento para el corazón que sirve para tratar:
- La angina de pecho estable que causa dolor de pecho. Se utiliza en pacientes adultos que no
toleran o no pueden tomar medicamentos para el corazón llamados beta-bloqueantes. También se
utiliza en asociación con beta-bloqueantes en pacientes adultos cuya enfermedad no está
completamente controlada con un beta-bloqueante y cuya frecuencia cardiaca es demasiado alta
(superior a 60 latidos por minuto).
- La insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos cuya frecuencia cardíaca es demasiado alta
(mayor o igual a 75 latidos por minuto). Se utiliza en asociación con el tratamiento habitual,
incluyendo el tratamiento con beta-bloqueantes o cuando los beta-bloqueantes están
contraindicados o no se toleran.

Acerca de la angina de pecho estable (normalmente conocida como “angina”)
La angina de pecho estable es una enfermedad cardíaca que sucede cuando el corazón no recibe
suficiente oxígeno. Normalmente aparece en edades comprendidas entre los 40 y 50 años. El síntoma
más frecuente de la angina es el dolor o molestia en el pecho. La angina aparece con más probabilidad
cuando el corazón late más deprisa en situaciones tales como ejercicio, emoción, exposición al frío o
después de comer. Este aumento del ritmo cardíaco puede causar el dolor de pecho en las personas
que sufren angina.

Acerca de la insuficiencia cardíaca crónica:
La insuficiencia cardíaca crónica es una enfermedad del corazón que ocurre cuando su corazón no
puede bombear suficiente sangre al resto del cuerpo. Los síntomas más frecuentes de insuficiencia
cardíaca son dificultad al respirar, fatiga, cansancio e hinchazón de los tobillos.

¿Cómo actúa Procoralan?
Procoralan actúa fundamentalmente reduciendo el ritmo cardíaco en algunos latidos por minuto. De
este modo se disminuye la necesidad de oxígeno por parte del corazón, especialmente en situaciones
en las que es más probable que aparezca un ataque de angina. De esta manera Procoralan ayuda a
controlar y a reducir el número de ataques de angina.
42

Además como la frecuencia cardíaca elevada afecta negativamente al funcionamiento del corazón y al
pronóstico vital en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la acción específica de bajada de la
frecuencia cardíaca de ivabradina ayuda a mejorar el funcionamiento del corazón y el pronóstico vital
en estos pacientes.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Procoralan

No tome Procoralan
- si es alérgico a la ivabradina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6);
- si su ritmo cardíaco en reposo antes del tratamiento es demasiado lento (por debajo de 60 latidos
por minuto);
- si sufre shock cardiogénico (un problema cardíaco tratado en el hospital);
- si sufre un trastorno del ritmo cardíaco;
- si está teniendo un infarto cardíaco;
- si sufre tensión arterial muy baja;
- si sufre angina inestable (un tipo de angina grave en la que el dolor de pecho aparece muy
frecuentemente con o sin ejercicio);
- si tiene insuficiencia cardíaca que ha empeorado recientemente;
- si su frecuencia cardíaca está exclusivamente determinada por su marcapasos;
- si sufre problemas hepáticos graves;
- si está tomando medicamentos para el tratamiento de infecciones por hongos (tales como
ketoconazol, itraconazol), antibióticos del grupo de los macrólidos (tales como josamicina,
claritromicina, telitromicina o eritromicina administrada por vía oral), medicamentos para tratar
infecciones por VIH (tales como nelfinavir, ritonavir) o nefazodona (medicamento para tratar la
depresión) (ver “Toma de otros medicamentos”);
- si es una mujer en edad fértil y no utiliza métodos anticonceptivos fiables;
- si está embarazada o está intentando quedarse embarazada;
- si está en periodo de lactancia.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Procoralan
- si sufre trastornos del ritmo cardíaco (como latido irregular del corazón, palpitaciones, aumento
de dolor en el pecho) o fibrilación auricular sostenida (un tipo de latido irregular del corazón), o
una anomalía en el electrocardiograma (ECG) denominada “Síndrome del QT prolongado”,
- si tiene síntomas tales como cansancio, mareo o dificultad al respirar (esto puede significar que
su corazón va demasiado despacio),
- si ha tenido un ictus reciente (ataque cerebral),
- si sufre tensión arterial baja de leve a moderada,
- si sufre tensión arterial no controlada, especialmente después de un cambio en su tratamiento
antihipertensivo,
- si sufre insuficiencia cardíaca grave o insuficiencia cardiaca con anomalía del ECG denominado
“Bloqueo de rama”,
- si sufre enfermedad retiniana del ojo crónica,
- si sufre problemas hepáticos moderados,
- si sufre problemas renales graves.
Si reúne alguna de estas condiciones, consulte inmediatamente a su médico antes o durante el
tratamiento con Procoralan.

Niños
Procoralan no está dirigido al uso en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso de Procoralan con otros medicamentos:
43
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.

Asegúrese de informar a su médico si está tomando algunos de los siguientes medicamentos, ya que
puede ser necesario un ajuste de dosis de Procoralan o una monitorización:
- diltiazem, verapamilo (utilizados para la tensión arterial elevada o la angina de pecho)
- fluconazol (un medicamento antifúngico)
- rifampicina (un antibiótico)
- barbitúricos (para problemas del sueño o epilepsia)
- fenitoína (para la epilepsia)
- Hypericum perforatum o Hierba de San Juan (planta medicinal para el tratamiento de la depresión)
- Medicamentos que prolongan el intervalo QT para tratar trastornos del ritmo cardíaco u otras
alteraciones:
- quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar trastornos del ritmo
cardíaco)
- bepridil (para tratar la angina de pecho)
- ciertos tipos de medicamentos para tratar la ansiedad, esquizofrenia u otras psicosis (tales como
pimozida, ziprasidona, sertindol)
- medicamentos antimaláricos (tales como mefloquina o halofantrina)
- eritromicina intravenosa(un antibiótico)
- pentamidina (un medicamento antiparasitario)
- cisaprida (contra el reflujo gastroesofágico)
- Algunos tipos de diuréticos que pueden causar una reducción en el nivel de potasio en sangre, tales
como furosemida, hidroclorotiazida, indapamida (utilizados para tratar el edema, la tensión arterial
alta).

Toma de Procoralan con alimentos y bebidas
Limite su consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con Procoralan.

Embarazo y lactancia
No tome Procoralan si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada (ver “No tome
Procoralan”).
Si está embarazada y ha tomado Procoralan, consulte a su médico.
No tome Procoralan si está en edad fértil a menos que utilice métodos anticonceptivos fiables (ver
“No tome Procoralan”).
No tome Procoralan si está en periodo de lactancia (ver “No tome Procoralan”). Hable con su médico
si está en período de lactancia o tiene intención de comenzar la lactancia, ya que se debe interrumpir
la lactancia si está tomando Procoralan.
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Procoralan puede causar fenómenos visuales luminosos pasajeros (una luminosidad pasajera en el
campo de visión, ver “Posibles efectos adversos”). Si esto le sucede, tenga cuidado al conducir o
utilizar maquinaria en situaciones donde puedan producirse cambios bruscos en la intensidad de la luz,
especialmente cuando conduzca de noche.

Procoralan contiene lactosa
Si su médico le ha dicho que tiene intolerancia a algunos azúcares, contacte con su médico antes de
tomar este medicamento.


3. Cómo tomar Procoralan

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o
farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
44
La dosis normal inicial recomendada es un comprimido de Procoralan 5 mg dos veces al día
aumentándose si fuera necesario a un comprimido de Procoralan 7,5 mg dos veces al día. Su médico
decidirá la dosis adecuada para usted. La dosis normal es un comprimido por la mañana y un
comprimido por la noche. En algunos casos (por ejemplo, si usted es anciano), su médico puede
prescribirle la mitad de la dosis, es decir, medio comprimido de Procoralan 5 mg (correspondiente a
2,5 mg de ivabradina) por la mañana y medio comprimido de 5 mg por la noche.
Procoralan debe tomarse con el desayuno y la cena.

Si toma más Procoralan del que debe
Una dosis excesiva de Procoralan puede hacerle sentirse cansado o con dificultad para respirar debido
a que su corazón va demasiado despacio. Si esto sucede, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó tomar Procoralan
Si olvidó tomar una dosis de Procoralan, tome la siguiente dosis a la hora prevista. No tome una dosis
doble para compensar las dosis olvidadas.
El calendario impreso en el blister que contiene los comprimidos le ayudará a recordar cuando tomó
un comprimido de Procoralan por última vez.

Si interrumpe el tratamiento con Procoralan
Generalmente el tratamiento de la angina de pecho o de la insuficiencia cardiaca crónica es de por
vida, por lo que debe consultar con su médico antes de dejar de tomar este medicamento.

Si piensa que la acción de Procoralan es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o
farmacéutico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

La frecuencia de los posibles efectos adversos listados a continuación se define usando el siguiente
sistema:
muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas
frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas
poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas
raras: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas
muy raras: pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas
frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Las reacciones adversas más frecuentes con este medicamento son dosis dependientes y están
relacionadas con su mecanismo de acción:

Muy frecuentes:
Fenómenos visuales luminosos (breves momentos de luminosidad aumentada, causados casi siempre
por cambios bruscos en la intensidad de la luz). Pueden ser descritos también como un halo, destellos
de colores, descomposición de la imagen o imágenes múltiples. Estos generalmente aparecen durante
los dos primeros meses de tratamiento después de lo cual pueden ocurrir repetidamente y resolverse
durante o después del tratamiento.

Frecuentes:
Modificación del funcionamiento del corazón (los síntomas son un enlentecimiento del ritmo
cardíaco), Esto sucede especialmente en los primeros 2 a 3 meses tras el inicio del tratamiento.

45
Se han notificado también otros efectos adversos:

Frecuentes:
Sensación de latido cardiaco anormal, tensión arterial no controlada, dolor de cabeza, mareos y visión
borrosa (visión nublada).

Poco frecuentes:
Palpitaciones y latidos cardíacos adicionales, sensación de mareo (náuseas), estreñimiento, diarrea,
sensación de dar vueltas (vértigo), dificultad al respirar (disnea), calambres musculares, cambios en
las pruebas analíticas: niveles elevados en sangre de ácido úrico, un exceso de eosinófilos (un tipo de
células de la serie blanca) y niveles de creatinina elevados en sangre (un producto de degradación del
músculo), erupción cutánea, angioedema (como inflamación de la cara, lengua o garganta, dificultad
para respirar o tragar), tensión arterial baja, desfallecimiento, sensación de cansancio, sensación de
debilidad, electrocardiograma anormal, visión doble, alteración visual.

Raras:
Urticaria, picor, enrojecimiento de la piel, indisposición.

Muy raras:
Latidos irregulares del corazón.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del
sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos
adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este
medicamento.


5. Conservación de Procoralan

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase, después de
CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Procoralan
- El principio activo es ivabradina (como clorhidrato).
Procoralan 5 mg: un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina
(equivalentes a 5,390 mg de ivabradina como clorhidrato).
Procoralan 7,5 mg: un comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina
(equivalentes a 8,085 mg de ivabradina como clorhidrato).
- Los demás componentes en el núcleo del comprimido son: lactosa monohidratada, estearato de
magnesio (E 470 B), almidón de maíz, maltodextrina, sílice coloidal anhidra (E 551), y en el
recubrimiento del comprimido: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000,
glicerol (E 422), estearato de magnesio (E 470 B), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de
hierro rojo (E 172).

46
Aspecto del producto y contenido del envase:
Los comprimidos de Procoralan 5 mg están recubiertos con película, son de color salmón, oblongos,
ranurados por ambos lados, grabados con “5” en una cara y en la otra.

Los comprimidos de Procoralan 7,5 mg están recubiertos con película, son de color salmón,
triangulares, grabados con “7,5” en una cara y en la otra.

Los comprimidos se presentan en envases calendario (blisters de Aluminio/PVC) de 14, 28, 56, 84,
98, 100 ó 112 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex - Francia

Responsable de la fabricación:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 route de Saran
45520 Gidy - Francia

Servier (Ireland) Industries Ltd
Gorey Road
Arklow - Co. Wicklow - Irlanda

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.
ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa – Polonia

y

Laboratorios Servier, S.L.
Avda. de los Madroños, 33
28043 Madrid
España


Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11
Lietuva
UAB ”SERVIER PHARMA”
Tel: +370 (5) 2 63 86 28

????????
?????? ??????? ????
???.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Ceská republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118 111

Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel.: + 36 1 238 77 99

47
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60

Malta
GALEPHARMA Ltd
Tel: +(356) 21 247 082

Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)89 57095 01
Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti
Servier Laboratories OÜ
Tel:+ 372 664 5040

Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60

????da
S????? ????S F??????????? ???
???: +30 210 939 1000
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 (1) 524 39 99

España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: +34 91 748 96 30
Polska
Servier Polska SP. Z O.O.
Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00

France
Les Laboratoires Servier
Tél: +33 (0)1 55 72 60 00
Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel: +351 21 312 20 00

Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel.: +385 (0)1 3016 222

România
Servier Pharma SRL
Tel: +4 021 528 52 80

Ireland
Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 6638110

Slovenija
Servier Pharma d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 563 48 11
Ísland
Servier Laboratories
C/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika
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