Prospecto e instrucciones de TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial, compuesto por los principios activos TOPOTECAN HIDROCLORURO.

1. ¿Qué es TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial?
2. ¿Para qué sirve TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial?
3. ¿Cómo se toma TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial

Nº Registro: 9536002
Descripción clinica: Topotecán 4 mg inyectable perfusión 1 vial
Descripción dosis medicamento: 4 mg
Forma farmacéutica: POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial
Principios activos: TOPOTECAN HIDROCLORURO
Excipientes: HIDROXIDO SODICO, MANITOL
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 22-03-2010
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 25-09-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 20-10-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 20-10-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09536002/09536002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09536002/09536002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ACTAVIS GROUP PTC EHF
Dirección: Reykjavikurvegi, 76-78
CP: IS-220
Localidad: Hafnarfjordur
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ACTAVIS SPAIN, S.A.
Dirección: Perú, 8
CP: 28290
Localidad: Las Matas Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG, 1 vial

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Actavis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro), con un exceso de llenado del 10 .
Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán.
Excipiente: Cada vial contiene 0,52 mg (0,0225 mmol) de sodio, con un exceso de llenado del 10 .

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Liofilizado de color amarillo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La monoterapia con topotecan está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón
microcítico recidivante (CPM; SCLC), para los que no se considera adecuado el re-tratamiento con la
primera línea de tratamiento (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma
de cérvix que han recaído tras radioterapia, y en pacientes con enfermedad en Estadío IVB. En
pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado
que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de
quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en
la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Topotecán debe ser reconstituido, y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de
cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento
basal de neutrófilos = 1,5 x 10
9
/l, un recuento de plaquetas = 100 x 10
9
/l, y un nivel de hemoglobina
? 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Carcinoma de pulmón microcítico

Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m
2
de superficie corporal/día administrados mediante 3
perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de
tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la
progresión de la enfermedad (ver secciones 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores
Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea = 1 x 10
9
/l, el
recuento de plaquetas = 100 x 10
9
/l, y el nivel de hemoglobina = 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera
necesaria).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar
topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los
recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de
neutrófilos 0,5 x 10
9
/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o
aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la
dosis debe ser:

Reducida de 0,25 mg/m
2
/día a 1,25 mg/m
2
/día (que podría reducirse posteriormente hasta
1,0 mg/m
2
/día, si fuera necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de
25 x 10
9
/l. En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de topotecán cuando la dosis se
había reducido a 1,0 mg/m
2
, y se necesitó una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos
adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m
2
/día, administrado como perfusión intravenosa
diaria de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el
día 1 a una dosis de 50 mg/m
2
/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite
cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores
Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a
1,5 x 10
9
/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10
9
/l, y el nivel de hemoglobina mayor o
igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar
topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los
recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de
neutrófilos inferior a 0,5 x 10
9
/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o
infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la
neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20 hasta 0,60 mg/m
2
/día en los siguientes ciclos (o
posteriormente, hasta 0,45 mg/m
2
/día, si fuera necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de
25 x 10
9
/l.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de pulmón microcítico)
No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con
aclaramiento de creatinina 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en 4
pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en
pacientes con carcinoma de pulmón microcítico y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20
y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m
2
/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)
En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del
cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a
1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica
supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del
tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino.
En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al
mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Población pediátrica
La experiencia en niños es limitada, por lo que no puede darse ninguna recomendación sobre el
tratamiento de pacientes pediátricos con Topotecán Actavis (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Topotecán está contraindicado en pacientes que:
- tienen antecedentes de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los
excipientes
- están en período de lactancia (ver sección 4.6)
- presentan mielosupresión grave antes del comienzo del primer ciclo, reflejada por un recuento
basal de neutrófilos 1,5 x 10
9
/l y/o un recuento de plaquetas ? 100 x 10
9
/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el
recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Al igual que ocurre con otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede producir mielosupresión
grave. Se ha notificado mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y fallecimientos en
pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos
con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que
presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la
posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI),
algunos de ellos, mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes
de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de
medicamentos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los
pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial (por
ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecán si se confirma un
nuevo diagnóstico de EPI.

La monoterapia de topotecán y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente
con trombocitopenia clínicamente relevante. Debe tenerse en cuenta cuando se prescribe topotecán,
p.ej., en el caso de que pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, sean considerados
candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS 1) presentan una menor
tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, como fiebre, infección y sepsis (ver
sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento
de administrar el tratamiento, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un 5
estado de actividad 3.

La experiencia sobre el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 20 ml/min) o con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica = 10 mg/dl) debida a
cirrosis, es insuficiente. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl)
se les administró 1,5 mg/m
2
topotecán intravenoso durante cinco días, cada tres semanas. Se observó
una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes para
establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, por lo que se considera
esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio intravenoso
poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no
pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética total de topotecán (formas activa e
inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, es
necesario realizar una reduccion de las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. No
obstante, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la
secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó
el día 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1
del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia debe administrarse una dosis más
baja de cada medicamento, en comparación con la dosis que puede administrarse de cada
medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de
topotecán.

Cuando se administraron topotecán (0,75 mg/m
2
/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino
(60 mg/m
2
/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el
AUC (12, n=9) y en la C
max
(23, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento
tenga relevancia clínica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres
Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de
métodos anticonceptivos eficaces cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con
topotecán.

Mujeres en edad fértil
En estudios no clínicos se ha demostrado que topotecán causa mortalidad embrio-fetal y
malformaciones (ver sección 5.3). Al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede
causar daño fetal, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse
embarazadas durante el tratamiento con topotecán.

Embarazo
Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento
con topotecán, debe advertirse a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia
Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque se desconoce si 6
topotecán se excreta en la leche materna humana, debe interrumpirse la lactancia al comienzo del
tratamiento.

Fertilidad
En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la
fertilidad de machos ni hembras (ver sección 5.3). No obstante, al igual que otros medicamentos
citotóxicos, topotecán es genotóxico y no puede excluirse que tenga efectos sobre la fertilidad,
incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante, y
631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis
de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se
encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecán administrado en combinación con cisplatino en
los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es consistente con el observado para topotecán en
monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación
con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino sólo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos
adversos adicionales; no obstante, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia
y no se atribuyen a topotecán. Para consultar la lista completa de acontecimientos adversos asociados
al uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se muestran los datos integrados de seguridad para topotecán en monoterapia.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema y la
frecuencia absoluta (todos los acontecimientos notificados).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( = 1/10), frecuentes ( = 1/100 a 1/10), poco
frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100), raras ( = 1/10.000 a 1/1.000), muy raras ( 1/10.000), incluyendo
informes aislados y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril
neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales a
continuación)
trombocitopenia
anemia
leucopenia
Frecuentes: pancitopenia
Frecuencia no conocida: sangrado grave (asociado a trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos
han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (que pueden ser 7
graves)
estreñimiento
dolor abdominal
1

mucositis
1
se han notificado casos de colitis neutropénica,
incluyendo colitis neutropénica mortal, como una
complicación de la neutropenia inducida por
topotecán (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia

Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infección

Frecuentes: sepsis
2

2
Se han notificado muertes debidas a sepsis en
pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: fiebre
astenia
fatiga

Frecuentes: malestar

Muy raras: extravasación
3
.
3
Muy raramente se ha notificado extravasación.
Las reacciones fueron leves y, en general, no
requirieron tratamiento específico.

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacción de hipersensibilidad, incluyendo
erupción cutánea

Raras: reacción anafiláctica
angioedema
urticaria

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden aparecer con mayor
frecuencia en pacientes con un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos
enumeradas a continuación, representan las notificaciones de acontecimientos adversos considerados
como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicos
Neutropenia: Se observó neutropenia grave (recuento de neutrófilos 0,5 x 10
9
/l) en el 55 de los 8
pacientes durante el primer ciclo, con una duración = siete días en el 20 de los casos, y en conjunto,
en el 77 de los pacientes (39 de los ciclos). Aparecieron fiebre o infección asociadas a la
neutropenia grave, en el 16 de los pacientes durante el primer ciclo, y en conjunto, en el 23 de los
pacientes (6 de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de
nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días
en el 11 del conjunto de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos
(incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como los que no la desarrollaron), el 11
(4 de los ciclos) desarrollaron fiebre y el 26 (9 de los ciclos), infección. Además, el 5 de
todos los pacientes tratados (1 de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10
9
/l) en el 25 de los pacientes (8
de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10
9
/l) en el 25 de los pacientes (15 de los
ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días,
y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4 de los
ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, incluyendo
muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb = 8,0 g/dl) en el 37 de los pacientes (14 de los ciclos). Se
administraron transfusiones de hematíes en el 52 de los pacientes (21 de los ciclos).

No hematológicos
Las reacciones no hematológicas notificadas más frecuentemente fueron las gastrointestinales, como
náuseas (52 ), vómitos (32 ) y diarrea (18), estreñimiento (9 ) y mucositis (14 ). La
incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1,
respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 de los pacientes.

Aproximadamente, se observaron fatiga en el 25 de los pacientes y astenia en el 16 de los
pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de fatiga y astenia graves
(grados 3 ó 4) fue del 3 y 3 , respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 de los pacientes, y alopecia parcial en el 15 de
los pacientes.

Otros acontecimientos graves relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con
topotecán fueron anorexia (12 ), malestar (3 ) e hiperbilirrubinemia (1 ).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y
reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 de los pacientes y
prurito en el 1,5 de los pacientes.

4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis por topotecán. Se espera que las complicaciones
principales de la sobredosis sean la mielosupresión y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: LO1XX17.

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I. una enzima
íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera las cadenas de la tensión torsional
generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la 9
topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que
es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la
topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la
proteína.

Cancer de pulmón microcítico recidivante (CPM; SCLC)
En un ensayo de fase III (estudio 478) se comparó topotecán oral junto con Mejor Tratamiento de
Soporte (MTS) (n = 71) con MTS sólo (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de
primera línea (mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días
para topotecán oral + MTS, 90 días para MTS) y para los que no se consideró apropiado el tratamiento
de nuevo con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral más MTS presentó una
mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global en comparación con el
grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo
de topotecán oral más MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 IC: 0,45, 0,90). La
mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán + MTS fue de 25,9 semanas
(95 IC: 18,3; 31,6) en comparación con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS
(95 IC: 11,1; 18,6), (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios
pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados
con topotecán oral + MTS.

Se realizaron un ensayo Fase 2 (Estudio 065) y un ensayo Fase 3 (Estudio 396), para evaluar la
eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído ? 90 días
después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán
oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP
refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los
propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes
con CPM (SCLC) tratados con topotecán oral o topotecán intravenoso

Estudio 065 Estudio 396
Topotecán
oral
Topotecán
intravenoso
Topotecán oral Topotecán
intravenoso
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Mediana de supervivencia
(semanas)
(95 IC)
32,3

(26,3; 40,9)
25,1

(21,1; 33,0)
33,0

(29,1; 42,4)
35,0

(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta
(95 IC)
23,1
(11,6; 34,5)
14,8
(5,3; 24,3)
18,3
(12,2; 24,4)
21,9
(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de
respuesta (95 IC)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana del tiempo hasta la
progresión (semanas)
(95 IC)
14,9

(8,3; 21,3)
13,1

(11,6; 18,3)
11,9

(9,7; 14,1)
14,6

(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)
N = número total de pacientes tratados
IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo de fase III aleatorizado, que comparó topotecán IV con ciclofosfamida, doxorubicina y
vincristina (CDV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa global de respuesta fue del
24,3 para topotecán en comparación con el 18,3 para el grupo tratado con CDV. La mediana del
tiempo a la progresión fue similar en ambos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente).
Las medianas de supervivencia en ambos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas, respectivamente. El
hazard ratio de supervivencia de topotecán IV en relación a CDV fue de 1,04 (95 IC 0,78-1,40). 10

La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña
(n=48) en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2 . La
mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas (95 IC: 27,6; 33,4).

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de
primera línea), la tasa de respuesta a topotecán fue del 4,0

Carcinoma de cérvix
En un ensayo de fase III, aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología
Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n = 147) frente a cisplatino sólo
(n = 146) en el tratamiento del carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadío IVB,
confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró
adecuado. Topotecán más cisplatino presentaron un beneficio en supervivencia global estadísticamente
significativo en comparación con cisplatino en monoterapia tras el ajuste del análisis intermedio
(p = 0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2 Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
Cisplatino 50 mg/m
2
d.1 q21 d.
Cisplatino 50 mg/m
2
d.1 +
Topotecán 0,75 mg/m
2
dx3
q21
Supervivencia (meses) (n = 146) (n = 147)
Mediana (95 I.C.) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,76 (0,59-0,98)
Valor de p en la prueba del
orden logarítmico
0,033

Pacientes sin quimio-radioterapia con cisplatino previa
Cisplatino Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses) (n=46) (n = 44)
Mediana (95 I.C.) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimio-radioterapia con cisplatino previa
Cisplatino Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses) (n=72) (n = 69)
Mediana (95 I.C.) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,85 (0,59; 1,21)

En pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimio-radioterapia con
cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses
(95 I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95 I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard
ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la
supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95 I.C.: 7; 12,6) frente a
6,3 meses (95 I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatría
También se evaluó topotecán en la población pediátrica; no obstante, sólo se dispone de datos
limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores
sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m
2
como
perfusión de 30 minutos durante 5 días, repitiendo cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la
respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor 11
neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma. osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad
antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán
en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las
observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43 )
recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1 ); sesenta y cinco (60 ) recibieron transfusiones de
concentrados de eritrocitos, y cincuenta (46) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y
159 ciclos (30,5 y 34,9 ), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos
con tumores sólidos refractarios, en base a la mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, se
estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2,0 mg/m
2
/día con G-CSF y en 1,4 mg/m
2
/día sin
G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m
2
como perfusión diaria de
30 minutos durante cinco días, topotecán demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 1/h
(DE 22), que corresponde aproximadamente a 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecán alcanzó
también un volumen de distribución elevado, de aproximadamente 132 l (DE 57) y una semivida
relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió
ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó
aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias
repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja, y no hay evidencia de que se
produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los
estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es baja (35 ) y la
distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea.

La eliminación de topotecán sólo se ha investigado parcialmente en el hombre. La hidrólisis del anillo
de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de
topotecán.

El metabolismo representa 10 en la eliminación de topotecán. En orina, plasma y heces se
encontró un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular demostró tener una actividad
similar o inferior a la del compuesto original. La media de la relación de las AUC
metabolito:compuesto original fue inferior al 10 , tanto para topotecán total como para topotecán
lactona. En orina se han identificado un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil
topotecán.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de
topotecán fue del 71 al 76 de la dosis IV administrada. Aproximadamente, el 51 se excretó
como topotecán total y el 3 se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces
de topotecán total representó el 18 , mientras que la eliminación en heces de N-desmetil topotecán
fue del 1,7 . En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7 de media (intervalo 4-
9 ) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y en heces. El
topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del
2,0 .

Los datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas
cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las
enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el
aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m
2
en
comparación con 21,3 l/h/m
2
[n=9]) (ver sección 4.5).

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y
10 mg/ml) disminuyó al 67 aproximadamente, en comparación con un grupo de pacientes control.
La semivida de topotecán se incrementó en un 30 aproximadamente, pero no se observó un cambio 12
evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e
inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 aproximadamente, en
comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
41-60 ml/min.) disminuyó al 67 aproximadamente, en comparación con los pacientes control. El
volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la semivida sólo se incrementó en un
14 . En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se
redujo al 34 del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la semivida aumentó de
1,9 a 4,9 horas.

En un estudio poblacional se observó que diversos factores, incluyendo la edad, peso y ascitis no
tuvieron ningún efecto significativo en el aclaramiento total de topotecán (formas activa e inactiva).

Pediatría
En dos estudios se evaluó la farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de
30 minutos durante 5 días. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 mg/m
2
a 2,4 mg/m
2
en niños
(edades comprendidas entre 2 y 12 años, n = 18), adolescentes (edades comprendidas entre
12 y 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edades comprendidas entre 16 y 21 años, n= 9) con tumores
sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/m
2
a 5,2 mg/m
2
en niños
(n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se
observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos
jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer
conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecán es genotóxico para las células de mamíferos
(células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in
vivo. Topotecán demostró también causar mortalidad embrio-fetal cuando se administró a ratas y
conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecán en ratas, no se observó ningún efecto
sobre la fertilidad de machos o hembras; no obstante, en hembras se observó superovulación y un
ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Ácido tartárico (E334)
Hidróxido de sodio
Ácido clorhídrico (E507)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en
la sección 6.6.

6.3 Período de validez

Viales
3 años. 13

Soluciones reconstituidas y diluidas
Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25 ± 2ºC en
condiciones normales de luz, y durante 24 horas entre 2 y 8ºC, protegido de la luz.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución tras la dilución del concentrado en
soluciones para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 ) o en soluciones para perfusión de
glucosa 50 mg/ml (5 ) durante 4 horas a 25 ± 2ºC en condiciones normales de luz. Los concentrados
analizados se conservaron a 25 ± 2ºC durante 12 y 24 horas respectivamente tras la reconstitución y
posterior dilución.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa
inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del
usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la
reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver
sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio incoloro tipo I (5 ml), con tapón de goma de bromobutilo gris y precinto de aluminio
con tapa de plástico flip-off. Cada vial se recubre con una funda protectora.

Tamaño de envase:
1 vial conteniendo 1 mg de topotecán.
5 viales conteniendo 1 mg de topotecán.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de Topotecán Actavis 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparaciones
inyectables. El concentrado transparente es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg de topotecán
por ml, ya que Topotecán Actavis 1 mg contiene un 10 de sobredosificación. Para obtener una
concentración final entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen
adecuado de la solución reconstituida, con una solución de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml
(0,9 ) o una solución de glucosa 50 mg/ml (5 ) para perfusión.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de
medicamentos antineoplásicos:
1. La reconstitución y dilución del medicamento debe realizarse por personal cualificado.
2. La preparación debe realizarse en un área designada, en condiciones asépticas.
3. Se deben utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.
4. Se recomienda precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos
accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante cantidad de agua. Se
requiere la evaluación por un médico.
5. En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con abundante cantidad de agua.
Lavarse siempre las manos al quitarse los guantes.
6. El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.
7. Se recomienda precaución y tomar las medidas adecuadas para eliminarlos artículos desechables
(jeringas, agujas etc.) usados para reconstituir y/o diluir medicamentos citotóxicos. Cualquier
producto o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales. Todos
los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben
introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta 14
temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjördur
Islandia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/536/001
EU/1/09/536/003


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

24/07/2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMA) http://www.ema.europa.eu/. 15
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Actavis 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).
Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán.
Excipiente: Cada vial contiene 2,07 mg de sodio (0,09 mmol).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Liofilizado de color amarillo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La monoterapia con topotecan está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón
microcítico recidivante (CPM; SCLC), para los que no se considera adecuado el re-tratamiento con la
primera línea de tratamiento (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma
de cérvix que han recaído tras radioterapia, y en pacientes con enfermedad en Estadío IVB. En
pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado
que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de
quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en
la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Topotecán debe ser reconstituido, y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de
cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento
basal de neutrófilos = 1,5 x 10
9
/l, un recuento de plaquetas = 100 x 10
9
/l, y un nivel de hemoglobina
? 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Carcinoma de pulmón microcítico

Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m
2
de superficie corporal/día administrados mediante 16
perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de
tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la
progresión de la enfermedad (ver secciones 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores
Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea = 1 x 10
9
/l, el
recuento de plaquetas = 100 x 10
9
/l, y el nivel de hemoglobina = 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera
necesaria).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar
topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los
recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de
neutrófilos 0,5 x 10
9
/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o
aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la
dosis debe ser:

Reducida de 0,25 mg/m
2
/día a 1,25 mg/m
2
/día (que podría reducirse posteriormente hasta
1,0 mg/m
2
/día, si fuera necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de
25 x 10
9
/l. En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de topotecán cuando la dosis se
había reducido a 1,0 mg/m
2
, y se necesitó una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos
adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m
2
/día, administrado como perfusión intravenosa
diaria de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el
día 1 a una dosis de 50 mg/m
2
/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite
cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores
Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a
1,5 x 10
9
/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10
9
/l, y el nivel de hemoglobina mayor o
igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar
topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los
recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de
neutrófilos inferior a 0,5 x 10
9
/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o
infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la
neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20 hasta 0,60 mg/m
2
/día en los siguientes ciclos (o
posteriormente, hasta 0,45 mg/m
2
/día, si fuera necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de
25 x 10
9
/l.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de pulmón microcítico)
No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con
aclaramiento de creatinina 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en 17
pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en
pacientes con carcinoma de pulmón microcítico y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20
y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m
2
/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)
En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del
cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a
1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica
supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del
tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino.
En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al
mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Población pediátrica
La experiencia en niños es limitada, por lo que no puede darse ninguna recomendación sobre el
tratamiento de pacientes pediátricos con Topotecán Actavis (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Topotecán está contraindicado en pacientes que:
- tienen antecedentes de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los
excipientes
- están en período de lactancia (ver sección 4.6)
- presentan mielosupresión grave antes del comienzo del primer ciclo, reflejada por un recuento
basal de neutrófilos 1,5 x 10
9
/l y/o un recuento de plaquetas ? 100 x 10
9
/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el
recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Al igual que ocurre con otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede producir mielosupresión
grave. Se ha notificado mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y fallecimientos en
pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos
con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que
presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la
posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI),
algunos de ellos, mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes
de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de
medicamentos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los
pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial (por
ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecán si se confirma un
nuevo diagnóstico de EPI.

La monoterapia de topotecán y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente
con trombocitopenia clínicamente relevante. Debe tenerse en cuenta cuando se prescribe topotecán,
p.ej., en el caso de que pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, sean considerados
candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS 1) presentan una menor
tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, como fiebre, infección y sepsis (ver
sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento
de administrar el tratamiento, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un 18
estado de actividad 3.

La experiencia sobre el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 20 ml/min) o con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica = 10 mg/dl) debida a
cirrosis, es insuficiente. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl)
se les administró 1,5 mg/m
2
de topotecán intravenoso durante cinco días, cada tres semanas. Se
observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. No obstante, no se dispone de datos
suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, por lo que se considera
esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio intravenoso
poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no
pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética total de topotecán (formas activa e
inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, es
necesario realizar una reducción de las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. No
obstante, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la
secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó
el día 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1
del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia debe administrarse una dosis más
baja de cada medicamento, en comparación con la dosis que puede administrarse de cada
medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de
topotecán.

Cuando se administraron topotecán (0,75 mg/m
2
/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino
(60 mg/m
2
/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el
AUC (12, n=9) y en la C
max
(23, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento
tenga relevancia clínica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Contracepción en hombre y mujeres
Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de
métodos anticonceptivos eficaces cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con
topotecán.

Mujeres en edad fértil
En estudios no clínicos se ha demostrado que topotecán causa mortalidad embrio-fetal y
malformaciones (ver sección 5.3). Al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede
causar daño fetal, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse
embarazadas durante el tratamiento con topotecán.

Embarazo
Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento
con topotecán, debe advertirse a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia
Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque se desconoce si 19
topotecán se excreta en la leche materna humana, debe interrumpirse la lactancia al comienzo del
tratamiento.

Fertilidad
En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la
fertilidad de machos ni hembras (ver sección 5.3). No obstante, al igual que otros medicamentos
citotóxicos, topotecán es genotóxico y no puede excluirse que tenga efectos sobre la fertilidad,
incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante, y
631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis
de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se
encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecán administrado en combinación con cisplatino en
los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es consistente con el observado para topotecán en
monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación
con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino sólo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos
adversos adicionales; no obstante, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia
y no se atribuyen a topotecán. Para consultar la lista completa de acontecimientos adversos asociados
al uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se muestran los datos integrados de seguridad para topotecán en monoterapia.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema y la
frecuencia absoluta (todos los acontecimientos notificados).
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( = 1/10), frecuentes ( = 1/100 a 1/10), poco
frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100), raras ( = 1/10.000 a 1/1.000), muy raras ( 1/10.000), incluyendo
informes aislados y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril
neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales a
continuación)
trombocitopenia
anemia
leucopenia

Frecuentes: pancitopenia
Frecuencia no conocida: sangrado grave (asociado a trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos
han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales 20
Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (que pueden ser
graves)
estreñimiento
dolor abdominal
1

mucositis

1
se han notificado casos de colitis neutropénica,
incluyendo colitis neutropénica mortal, como una
complicación de la neutropenia inducida por
topotecán (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia

Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infección

Frecuentes: sepsis
2


2
Se han notificado muertes debidas a sepsis en
pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: fiebre
astenia
fatiga

Frecuentes: malestar

Muy raras: extravasación
3
.

3
Muy raramente se ha notificado extravasación.
Las reacciones fueron leves y, en general, no
requirieron tratamiento específico.


Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacción de hipersensibilidad, incluyendo
erupción cutánea

Raras: reacción anafiláctica
angioedema
urticaria

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden aparecer con mayor
frecuencia en pacientes con un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos
enumeradas a continuación, representan las notificaciones de acontecimientos adversos considerados 21
como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicos
Neutropenia: Se observó neutropenia grave (recuento de neutrófilos 0,5 x 10
9
/l) en el 55 de los
pacientes durante el primer ciclo, con una duración = siete días en el 20 de los casos, y en conjunto,
en el 77 de los pacientes (39 de los ciclos). Aparecieron fiebre o infección asociadas a la
neutropenia grave, en el 16 de los pacientes durante el primer ciclo, y en conjunto, en el 23 de los
pacientes (6 de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de
nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días
en el 11 del conjunto de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos
(incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como los que no la desarrollaron), el 11
(4 de los ciclos) desarrollaron fiebre y el 26 (9 de los ciclos), infección. Además, el 5 de
todos los pacientes tratados (1 de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10
9
/l) en el 25 de los pacientes (8
de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10
9
/l) en el 25 de los pacientes (15 de los
ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días,
y la mediana de su duración, cinco días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4 de los
ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, incluyendo
muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb = 8,0 g/dl) en el 37 de los pacientes (14 de los ciclos). Se
administraron transfusiones de hematíes en el 52 de los pacientes (21 de los ciclos).

No hematológicos
Las reacciones no hematológicas notificadas más frecuentemente fueron las gastrointestinales, como
náuseas (52 ), vómitos (32 ) y diarrea (18 ), estreñimiento (9 ) y mucositis (14 ). La
incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1,
respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 de los pacientes.

Aproximadamente, se observaron fatiga en el 25 de los pacientes y astenia en el 16 de los
pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de fatiga y astenia graves
(grados 3 ó 4) fue del 3 y 3 , respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 de los pacientes, y alopecia parcial en el 15 de
los pacientes.

Otros acontecimientos graves relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con
topotecán fueron anorexia (12 ), malestar (3 ) e hiperbilirrubinemia (1 ).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y
reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 de los pacientes y
prurito en el 1,5 de los pacientes.

4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis por topotecán. Se espera que las complicaciones
principales de la sobredosis sean la mielosupresión y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: LO1XX17. 22

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima
íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera las cadenas de la tensión torsional
generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la
topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que
es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la
topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la
proteína.

Cancer de pulmón microcítico recidivante (CPM; SCLC)
En un ensayo de fase III (estudio 478) se comparó topotecán oral junto con Mejor Tratamiento de
Soporte (MTS) (n = 71) con MTS sólo (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de
primera línea (mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días
para topotecán oral + MTS, 90 días para MTS) y para los que no se consideró apropiado el tratamiento
de nuevo con quimioterapia intravenoso. El grupo que recibió topotecán oral más MTS presentó una
mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global en comparación con el
grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo
de topotecán oral más MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 IC: 0,45, 0,90).
La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán + MTS fue de 25,9 semanas
(95 IC: 18,3; 31,6) en comparación con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS
(95 IC: 11,1; 18,6), (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios
pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados
con topotecán oral + MTS.

Se realizaron un ensayo Fase 2 (Estudio 065) y un ensayo Fase 3 (Estudio 396), para evaluar la
eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído ? 90 días
después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán
oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP
refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los
propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes
con (CPM; SCLC) tratados con topotecán oral o topotecán intravenoso

Estudio 065 Estudio 396
Topotecán
oral
Topotecán
intravenoso
Topotecán oral Topotecán
intravenoso
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Mediana de supervivencia
(semanas)
(95 IC)
32,3

(26,3; 40,9)
25,1

(21,1; 33,0)
33,0

(29,1; 42,4)
35,0

(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta
(95 IC)
23,1
(11,6; 34,5)
14,8
(5,3; 24,3)
18,3
(12,2; 24,4)
21,9
(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de
respuesta (95 IC)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana del tiempo hasta la
progresión (semanas)
(95 IC)
14,9

(8,3; 21,3)
13,1

(11,6; 18,3)
11,9

(9,7; 14,1)
14,6

(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)
N = número total de pacientes tratados
IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo de fase III aleatorizado, que comparó topotecán IV con ciclofosfamida, doxorubicina y
vincristina (CDV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa global de respuesta fue del 24,3 23
para topotecán en comparación con el 18,3 para el grupo tratado con CDV. La mediana del
tiempo a la progresión fue similar en ambos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente).
Las medianas de supervivencia en ambos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas, respectivamente. El
hazard ratio de supervivencia de topotecán IV en relación a CDV fue de 1,04 (95 IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña
(n=480) en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2 . La
mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95 IC: 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de
primera línea), la tasa de respuesta a topotecán fue del 4,0

Carcinoma de cérvix
En un ensayo de fase III, aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología
Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n = 147) frente a cisplatino sólo
(n = 146) en el tratamiento del carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadío IVB,
confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró
adecuado. Topotecán más cisplatino presentaron un beneficio en supervivencia global estadísticamente
significativo en comparación con cisplatino en monoterapia tras el ajuste del análisis intermedio
(p = 0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2 Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
Cisplatino 50 mg/m
2
d.1 q21 d.
Cisplatino 50 mg/m
2
d.1 +
Topotecán 0,75 mg/m
2
dx3
q21
Supervivencia (meses) (n = 146) (n = 147)
Mediana (95 I.C.) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,76 (0,59-0,98)
Valor de p en la prueba del
orden logarítmico
0,033

Pacientes sin quimio-radioterapia con cisplatino previa
Cisplatino Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses) (n=46) (n = 44)
Mediana (95 I.C.) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimio-radioterapia con cisplatino previa
Cisplatino Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses) (n=72) (n = 69)
Mediana (95 I.C.) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95 I.C.) 0,85 (0,59; 1,21)

En pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimio-radioterapia con
cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses
(95 I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95 I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard
ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la
supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95 I.C.: 7; 12,6) frente a
6,3 meses (95 I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatría
También se evaluó topotecán en la población pediátrica; no obstante, sólo se dispone de datos
limitados de eficacia y seguridad.
24
En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores
sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m
2
como
perfusión de 30 minutos durante 5 días, repitiendo cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la
respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor
neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma. osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad
antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán
en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las
observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43 )
recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1 ); sesenta y cinco (60 ) recibieron transfusiones de
concentrados de eritrocitos, y cincuenta (46 ) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y
159 ciclos (30,5 y 34,9 ), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos
con tumores sólidos refractarios, en base a la mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, se
estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2,0 mg/m
2
/día con G-CSF y en 1,4 mg/m
2
/día sin
G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m
2
como perfusión diaria de
30 minutos durante cinco días, topotecán demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 1/h
(DE 22), que corresponde aproximadamente a 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecán alcanzó
también un volumen de distribución elevado, de aproximadamente 132 l (DE 57) y una semivida
relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió
ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó
aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias
repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja, y no hay evidencia de que se
produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los
estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es baja (35 ) y la
distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea.

La eliminación de topotecán sólo se ha investigado parcialmente en el hombre. La hidrólisis del anillo
de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de
topotecán.

El metabolismo representa 10 en la eliminación de topotecán. En orina, plasma y heces se
encontró un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular demostró tener una actividad
similar o inferior a la del compuesto original. La media de la relación de las AUC
metabolito:compuesto original fue inferior al 10 , tanto para topotecán total como para topotecán
lactona. En orina se han identificado un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil
topotecán.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de
topotecán fue del 71 al 76 de la dosis IV administrada. Aproximadamente, el 51 se excretó
como topotecán total y el 3 se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces
de topotecán total representó el 18, mientras que la eliminación en heces de N-desmetil topotecán
fue del 1,7 . En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7 de media (intervalo 4-
9 ) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y en heces. El
topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del
2,0 .

Los datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas
cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las
enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el
aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m
2
en
comparación con 21,3 l/h/m
2
[n=9]) (ver sección 4.5). 25

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y
10 mg/ml) disminuyó al 67 aproximadamente, en comparación con un grupo de pacientes control.
La semivida de topotecán se incrementó en un 30 aproximadamente, pero no se observó un cambio
evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e
inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 aproximadamente, en
comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
41-60 ml/min.) disminuyó al 67 aproximadamente, en comparación con los pacientes control. El
volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la semivida sólo se incrementó en un
14 . En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se
redujo al 34 del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la semivida aumentó de
1,9 a 4,9 horas.

En un estudio poblacional se observó que diversos factores, incluyendo la edad, peso y ascitis no
tuvieron ningún efecto significativo en el aclaramiento total de topotecán (formas activa e inactiva).

Pediatría
En dos estudios se evaluó la farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de
30 minutos durante 5 días. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 mg/m
2
a 2,4 mg/m
2
en niños
(edades comprendidas entre 2 y 12 años, n = 18), adolescentes (edades comprendidas entre
12 y 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edades comprendidas entre 16 y 21 años, n= 9) con tumores
sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/m
2
a 5,2 mg/m
2
en niños
(n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se
observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos
jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer
conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecán es genotóxico para las células de mamíferos
(células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in
vivo. Topotecán demostró también causar mortalidad embrio-fetal cuando se administró a ratas y
conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecán en ratas, no se observó ningún efecto
sobre la fertilidad de machos o hembras; no obstante, en hembras se observó superovulación y un
ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)
Ácido tartárico (E334)
Hidróxido de sodio
Ácido clorhídrico (E507)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en
la sección 6.6.
26
6.3 Período de validez

Viales
3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas
Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25 ± 2ºC en
condiciones normales de luz, y durante 24 horas entre 2 y 8ºC, protegido de la luz.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución tras la dilución del concentrado en
soluciones para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 ) o en soluciones para perfusión de
glucosa 50 mg/ml (5 ) durante 4 horas a 25 ± 2ºC en condiciones normales de luz. Los concentrados
analizados se conservaron a 25 ± 2ºC durante 12 y 24 horas respectivamente tras la reconstitución y
posterior dilución.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa
inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del
usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la
reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver
sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio incoloro tipo I (8 ml), con tapón de goma de bromobutilo gris y precinto de aluminio
con tapa de plástico flip-off. Cada vial se recubre con una funda protectora.

Tamaño de envase:
1 vial conteniendo 4 mg de topotecán.
5 viales conteniendo 4 mg de topotecán.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de Topotecán Actavis 4 mg deben reconstituirse con 4 ml de agua para preparaciones
inyectables. El concentrado transparente es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg de topotecán
por ml. Para obtener una concentración final entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución
posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, con una solución de cloruro de sodio
para inyección 9 mg/ml (0,9) o una solución de glucosa 50 mg/ml (5) para perfusión.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de
medicamentos antineoplásicos:
1. La reconstitución y dilución del medicamento debe realizarse por personal cualificado.
2. La preparación debe realizarse en un área designada, en condiciones asépticas.
3. Se deben utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.
4. Se recomienda precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos
accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante cantidad de agua. Se
requiere la evaluación por un médico.
5. En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con abundante cantidad de agua.
Lavarse siempre las manos al quitarse los guantes.
6. El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.
7. Se recomienda precaución y tomar las medidas adecuadas para eliminar los artículos
desechables (jeringas, agujas etc.) usados para reconstituir y/o diluir medicamentos 27
citotóxicos. Cualquier producto o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los
requerimientos locales. Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza,
incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de
alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse
con grandes cantidades de agua.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjördur
Islandia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/536/002
EU/1/09/536/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

24/07/2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMA) http://www.ema.europa.eu/.
28


ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE
DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 29
A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd.
011171 Bucarest
Rumania


B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

? CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida. (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

? CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

? OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, incluida en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté
instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el
tiempo que permanezca en el mercado.


Plan de Gestión de Riesgos
No procede.
La solicitud esta basada en un medicamento de referencia para el que no se han identificado problemas
de seguridad que requieran actividades adicionales de minimización de riesgos.


Informes Periódicos de Seguridad (IPS; PSURs)
El calendario de presentación de los IPS debe seguir el calendario de IPS del producto de referencia.
30


ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO 31


A. ETIQUETADO 32
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Actavis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

topotecán


2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada vial contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro), con un exceso de llenado del 10 .
Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene manitol (E421), ácido tartárico (E334), ácido clorhídrico (E507) e hidróxido de sodio. Para
mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para concentrado para solución para perfusión
1 vial de 1 mg
5 viales de 1 mg

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Para uso intravenoso como perfusión, tras la reconstitución y dilución.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Citotóxico, requiere instrucciones especiales de empleo (ver prospecto).
Citotóxico


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
33
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Hafnarfjörður
Islandia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/536/001
EU/1/09/536/003


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA.


15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille 34

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Vial


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Topotecán Actavis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

topotecán
IV


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 mg


6. OTROS

Citotóxico 35
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Actavis 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

topotecán


2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada vial contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).
Tras la reconstitución, 1 ml contiene 1 mg de topotecán.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene manitol (E421), ácido tartárico (E334), ácido clorhídrico (E507) e hidróxido de sodio. Para
mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para concentrado para solución para perfusión
1 vial de 4 mg
5 viales de 4 mg

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Para uso intravenoso como perfusión, tras la reconstitución y dilución.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Citotóxico, requiere instrucciones especiales de empleo (ver prospecto).
Citotóxico

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 36


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.
Hafnarfjörður
Islandia

12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/536/002
EU/1/09/536/004

13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA.


15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille37

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Vial


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Topotecán Actavis 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

topotecán
IV


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

4 mg


6. OTROS

Citotóxico

38


B. PROSPECTO39

PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Topotecán Actavis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG
Topotecán Actavis 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

topotecán


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Topotecán Actavis y para qué se utiliza
2. Antes de usar Topotecán Actavis
3. Cómo usar Topotecán Actavis
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Topotecán Actavis
6. Información adicional


1. QUÉ ES TOPOTECÁN ACTAVIS Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Topotecán Actavis ayuda a eliminar las células tumorales.

Topotecán Actavis se utiliza para tratar:
- cáncer de pulmón microcítico que haya vuelto a aparecer después de recibir quimioterapia.
- cáncer de cérvix avanzado, cuando no sea posible la cirugía o la radioterapia. En estos casos, el
tratamiento con Topotecán Actavis se administra junto con medicamentos que contienen
cisplatino.


2. ANTES DE USAR TOPOTECÁN ACTAVIS

No use Topotecán Actavis
- si es alérgico (hipersensible) a topotecán o a cualquiera de los demás componentes de Topotecán
Actavis (enumerados en el apartado 6 “Composición de Topotecán Actavis”);
- si se encuentra en periodo de lactancia. Debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el
tratamiento con Topotecán Actavis;
- si su recuento de células sanguíneas es muy bajo.
Informe a su médico si piensa que le pudiera ocurrir alguna de estas situaciones.

Tenga especial cuidado con Topotecán Actavis
Informe a su médico:
- si tiene cualquier problema de riñón. Puede ser necesario ajustar su dosis de Topotecán Actavis.
No se recomienda el tratamiento con Topotecán Actavis en caso de insuficiencia renal grave;
- si tiene problemas de hígado. No se recomienda el tratamiento con Topotecán Actavis en caso
de insuficiencia hepática grave;
- si padece inflamación pulmonar con signos como tos, fiebre y dificultades para respirar, ver
también apartado 4 “Posibles efectos adversos”.

Topotecán Actavis puede producir una disminución del número de las células de la coagulación de la
sangre (plaquetas). Esto puede producir sangrado grave a partir de heridas relativamente pequeñas, 40
como un pequeño corte. Raramente puede producir sangrado más grave (hemorragia). Pida consejo a
su médico sobre cómo reducir el riesgo de sangrado.

La incidencia de efectos adversos es más frecuente en pacientes con estado general de salud
deteriorado. El médico evaluará su estado general de salud durante el tratamiento, y usted le debe
informar si tiene fiebre, infección o si se siente mal.

Uso de otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactancia
No se debe utilizar Topotecán Actavis en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.
Si está embarazada o piensa que pudiera estarlo, informe a su médico inmediatamente.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz para evitar quedarse
embarazadas durante el tratamiento.

Los pacientes varones que quieran ser padres deben pedir consejo a su médico sobre planificación
familiar o tratamiento.

No debe dar el pecho al niño mientras esté siendo tratada con Topotecán Actavis.

Conducción y uso de máquinas
Topotecán Actavis puede hacer que se sienta cansado o débil. Si se siente así, no conduzca ni use
máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de Topotecán Actavis
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, por lo que se considera
esencialmente “exento de sodio”.


3. CÓMO USAR TOPOTECÁN ACTAVIS

Su dosis de Topotecán Actavis dependerá de:
? la enfermedad de la que esté siendo tratado,
? su área de superficie corporal (m
2
),
? los resultados de los análisis de sangre realizados antes y durante el tratamiento,
? cómo tolera el tratamiento.

Adultos
Cáncer de pulmón microcítico
La dosis habitual es de 1,5 mg por m
2
de superficie corporal una vez al día durante 5 días. Este ciclo
de tratamiento normalmente se repetirá cada tres semanas.

Cáncer de cérvix
La dosis habitual es de 0,75 mg por m
2
de superficie corporal una vez al día durante 3 días. Este ciclo
de tratamiento normalmente se repetirá cada tres semanas.
Para el cáncer de cérvix, se usará junto con otros medicamentos para el tratamiento del cáncer que
contienen cisplatino. Para mayor información sobre cisplatino, consultar su prospecto.

Niños
No se recomienda el tratamiento, ya que la experiencia en niños es limitada.

Cómo se prepara Topotecán Actavis
Topotecán se presenta como polvo para concentrado para solución para perfusión. El polvo debe
disolverse, y el concentrado resultante, diluirse antes de la administración. 41

Cómo se administra Topotecán Actavis
Un medico o enfermera le administrará la solución de Topotecán Actavis reconstituida y diluida como
una perfusión (gotero), normalmente en su brazo, durante unos 30 minutos.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Topotecán Actavis puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Estos efectos adversos pueden aparecer con ciertas frecuencias, que se definen como:
- muy frecuentes: afectan a más de 1 de cada 10 pacientes
- frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 100pacientes
- poco frecuentes: afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes
- raros: afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes
- muy raros: afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes
- no conocidos: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Efectos adversos graves
Debe informar a su médico inmediatamente si experimenta cualquiera de los siguientes efectos
adversos graves. Pueden necesitar hospitalización e incluso podrían se una amenaza para la vida.

- Infecciones (muy frecuentes), con signos como:
- fiebre
- deterioro grave de su estado general
- síntomas locales, como dolor de garganta o sensación de quemazón al orinar
- dolor de estómago grave, fiebre y posiblemente diarrea (raramente, con sangre), pueden
ser signos de inflamación intestinal (colitis neutropénica)

Topotecán Actavis puede reducir su capacidad para combatir las infecciones.

- Inflamación pulmonar (raro), con signos como:
- dificultad al respirar
- tos
- fiebre
El riesgo de desarrollar esta enfermedad grave (enfermedad pulmonar intersticial) es mayor si tiene en
la actualidad problemas de pulmón, o si ha recibido previamente radioterapia o medicamentos que
afectan a sus pulmones, ver también apartado 2 “Tenga especial cuidado con Topotecán Actavis”. Esta
situación puede ser mortal.

Otros efectos adversos con Topotecán Actavis incluyen:

Efectos adversos muy frecuentes
- Sensación de debilidad general y cansancio, que pueden ser síntomas de disminución del número
de glóbulos rojos (anemia). En algunos casos puede ser necesario hacerle una transfusión de
sangre.
- Disminución del número de glóbulos blancos que circulan por la sangre (leucocitos). Número
anormalmente bajo de granulocitos neutrófilos (un tipo de glóbulos blancos) en la sangre, con o
sin fiebre.
- Moratones o sangrado no justificados, algunas veces graves, causados por un descenso en el
número de las células de la coagulación de la sangre (plaquetas).
- Pérdida de peso y de apetito (anorexia); cansancio; debilidad.
- Náuseas, vómitos; diarrea; dolor de estómago; estreñimiento.
- Inflamación del borde de la boca y del tracto digestivo.
- Fiebre.
- Infecciones. 42
- Pérdida de pelo

Efectos adversos frecuentes
- Reacciones alérgicas (hipersensibilidad) (incluyendo erupción cutánea).
- Niveles anormalmente altos de bilirrubina, un producto de desecho originado por el hígado
durante la ruptura de los glóbulos rojos. Los síntomas pueden incluir color amarillo de la piel
(ictericia).
- Disminución e el número de células sanguíneas (pancitopenia).
- Malestar.
- Infección grave de la sangre, que puede ser mortal.
- Picor (prurito).

Efectos adversos raros
- Reacciones alérgicas graves (anafilácticas).
- Hinchazón causada por acumulación de líquidos (angioedema), por ejemplo alrededor de los ojos
y los labios, así como en manos, pies y garganta. Si es grave puede causar dificultad para respirar.
- Erupción con picor (o urticaria).

Efectos adversos muy raros
- Dolor leve e inflamación en el lugar de inyección debido a la administración accidental del
medicamento en el tejido circundante (extravasación), por ejemplo, por rotura.

Si está siendo tratada de cáncer de cérvix, puede presentar efectos adversos relacionados con el otro
medicamento (cisplatino), que le será administrado junto con Topotecán Actavis.

Si considera que alguno de los efectos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no
mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE TOPOTECÁN ACTAVIS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Topotecán Actavis después de la fecha de caducidad que aparece en el vial y en el envase.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
desechar los envases y los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio
ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Topotecán Actavis
- El principio activo es topotecán. Cada vial contiene 1 mg (con un exceso de llenado del 10) ó
4 mg de topotecán. Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán.
- Los demás componentes son: manitol (E421), ácido tartárico (E334), ácido clorhídrico (E507)
e hidróxido de sodio.

Aspecto del producto y contenido del envase
Topotecán Actavis se presenta está disponible en viales de vidrio transparente tipo I, con tapón de
goma de bromobutilo gris y precintos de aluminio con cápsulas de plástico flip-off. Cada vial se
recubre con una funda protectora.

Envases:
1 vial de 1 mg; 5 viales de 1 mg 43
1 vial de 4 mg; 5 viales de 4 mg

Titular de la autorización de comercialización
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
Hafnarfjörður
Islandia

Responsable de la fabricación
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucarest
Rumanía

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
ALL-in-1 bvba
Tél/Tel: +32 (0)32 86 88 88
Luxembourg/Luxemburg
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0)32 86 88 88

????????
???? ??? ???
Te ?.: + 359 2 9321 680

Magyarország
Actavis Hungary Kft
Tel.: +36 1 501 7001
Ceská republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420251001680

Malta
Actavis Ltd.
Tel: + 35621693533
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Nederland
Actavis B.V.
Tel: 035 -54 299 33

Deutschland
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Telefon: +49 (0)89 558909 0

Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099

Eesti
UAB “Actavis Baltics” Eesti Filiaal
Tel: +372 6100 565

Österreich
Actavis GmbH
Tel: + 43 (0)662 435 235 00

????da
PharOS - Pharmaceutical Oriented Services Ltd
Tel : +30 210 66 64 667 – 8

Polska
Actavis Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 512 29 00

España
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45

Portugal
Actavis A/S Sucursal
Tel: + 351 21 722 06 50

France
Actavis France
Tél: + 33 1 40 83 77 77

România
Actavis SRL
Tel: + 40 21 318 17 77

Ireland
Actavis Ireland Limited
Tel: + 353 (0)21 4619040
Slovenija
Sanolabor d.d.
phone: +386 (0)1 585-4351 44

Ísland
Actavis Group PTC ehf
Sími: + 354-550 3300

Slovenská republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800

Italia
Actavis Italy S.p.A.
Tel: +39 0331 583111

Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

??p???
A. Potamitis Medicare Ltd
???: +35722313611

Sverige
Actavis AB
Tel: + 46 8 13 63 70

Latvija
Actavis Baltics p arst avniec iba Latvij a
Tel: +371 67067873

United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 311257

Lietuva
UAB “Actavis Baltics”
Tel: +370 5 260 9615
















Este prospecto ha sido aprobado en


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMA) http://www.ema.europa.eu/. 45

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:


Topotecán Actavis

INSTRUCCIONES DE USO

Instrucciones para la manipulación y eliminación segura de medicamentos antineoplásicos


1. La reconstitución y dilución del medicamento debe realizarse por personal cualificado.
2. La preparación debe realizarse en un área designada, en condiciones asépticas.
3. Se deben utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.
4. Se recomienda precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos
accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante cantidad de agua. Se
requiere la evaluación por un médico.
5. En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con abundante cantidad de agua.
Lavarse siempre las manos al quitarse los guantes.
6. El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.
7. Se recomienda precaución y tomar las medidas adecuadas para eliminarlos artículos desechables
(jeringas, agujas etc.) usados para reconstituir y/o diluir medicamentos citotóxicos. Cualquier
producto o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales.
Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben
introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a
alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua.


Reconstitución y dilución antes de la administración
Antes de la perfusión, Topotecán Actavis polvo para concentrado para solución para perfusión debe
reconstituirse con un volumen adecuado de agua para preparaciones inyectables según se describe a
continuación:

- Topotecán Actavis 1 mg con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables (ya que contiene un
exceso de llenado del 10 )
- Topotecán Actavis 4 mg con 4 ml de agua para preparaciones inyectables

La reconstitución dará lugar a un concentrado que contiene 1 mg de topotecán por ml.
Este concentrado (1 mg/ml) debe diluirse antes de la administración.

El volumen del concentrado reconstituido correspondiente a la dosis individual calculada debe diluirse
posteriormente con una solución de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml (0,9 ) o con una solución
de glucosa 50 mg (5 ) para perfusión, hasta obtener una concentración final entre 25 y
50 microgramos por ml en la solución para perfusión, por ejemplo:

Volumen para la solución de 25
microgramos/ml
Volumen para la solución de 50
microgramos/ml
1 ml de solución de topotecán
1 mg/ml
Añadir 39 ml para obtener 40 ml Añadir 19 ml para obtener 20 ml
4 ml de solución de topotecán
1 mg/ml
Añadir 156 ml para obtener
160 ml
Añadir 76 ml para obtener 80 ml

Conservación tras la reconstitución y dilución
Se ha demostrado la estabilidad física y química de el concentrado, durante 24 horas a 25 ± 2ºC, en
condiciones normales de luz, y durante 24 horas entre 2 y 8ºC, protegido de la luz
46
Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución tras la dilución del concentrado en
soluciones para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 ) o en soluciones para perfusión de glucosa
50 mg/ml (5 ) durante 4 horas a 25 ± 2ºC en condiciones normales de luz. Los concentrados
analizados se conservaron a 25 ± 2ºC durante 12 y 24 horas respectivamente tras la reconstitución y
posterior dilución.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa
inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del
usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la
reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Eliminación
Cualquier producto o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales.
Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben
introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta
temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua.