Prospecto e instrucciones de VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos, compuesto por los principios activos AMBRISENTAN.

1. ¿Qué es VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Nº Registro: 8451004
Descripción clinica: Ambrisentán 10 mg 30 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 10 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 30 comprimidos
Principios activos: AMBRISENTAN
Excipientes: LACTOSA HIDRATADA, ROJO ALLURA AC (E129), LECITINA DE SOJA, CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-12-2009
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 23-04-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 23-04-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 23-04-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/08451004/08451004_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/08451004/08451004_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GLAXO GROUP LTD
Dirección: 980 Great West Road
CP: TW8 9GS
Localidad: Brentford, Middlesex
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Dirección: Severo Ochoa, 2
CP: 28760
Localidad: Tres Cantos (Madrid)
CIF: A28228526

Prospecto e instrucciones de VOLIBRIS 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


11. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de ambrisentan.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene aproximadamente 95 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg
de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,11 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Los comprimidos recubiertos con película son de color rosa pálido, cuadrados, convexos, con GS
grabado en un lado y K2C en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Volibris esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertension arterial pulmonar (HAP)
clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su
capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en
HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de HAP.

Posología

La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una vez al día.

En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de ambrisentan aporta una eficacia
adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los
pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir 10 mg de ambrisentan
para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es bien tolerada, antes de
considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está
asociada con un empeoramiento rebote de la HAP.

Cuando se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al
día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado (ver secciones 4.5 y 5.2).

2
Pacientes de edad avanzada

No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Existe
experiencia limitada con ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 30 ml/min); se debe iniciar el tratamiento con cautela en este subgrupo, y prestar especial
cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de ambrisentan.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis).
Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la glucuronidación y oxidación con
posterior eliminación por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de
la exposición (C
max
y AUC) a ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentan
en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de
aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad
(3xULN); ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ambrisentan en niños y adolescentes menores de 18 años.
No hay datos disponibles.

Forma de administración

Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6).

Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4 y 4.6).

Lactancia materna (ver sección 4.6).

Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) (ver sección 4.2).

Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina
aminotransferasa (ALT) 3xULN (ver secciones 4.2 y 4.4).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ver sección 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance
beneficio/riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS.


3No se ha establecido la eficacia de ambrisentan en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como
clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio a un tratamiento
recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol).

Función hepática

La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis
autoinmune, incluyendo una posible exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática
y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con ambrisentan
(ver sección 5.1). Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST)
antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con
valores basales de ALT y/o AST 3xULN (ver sección 4.3).

Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento
mensual de los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido
de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va
acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con
ambrisentan.

En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede
considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los
valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo.

Concentración de hemoglobina

El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con
una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito. La mayor parte de estas disminuciones
fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, estabilizándose generalmente los niveles
de hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones medias desde los valores basales (que van desde
0,9 hasta 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta los 4 años de tratamiento con
ambrisentan, en la extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3 pivotales. En el
período posterior a su comercialización, se han notificado casos de anemia que requirieron transfusiones
de glóbulos sanguíneos (ver sección 4.8).

No se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente
significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con
ambrisentan, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica.
Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han
descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento
con Volibris.

Retención de fluidos

Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan. La
mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron
de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en
pacientes = 65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg (ver
sección 4.8).

Se han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas
después de comenzar el tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización
de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada.

4Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de
comenzar el tratamiento con ambrisentan.

Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con ambrisentan, con o sin
aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que
podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de
iniciar un tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan.

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la
prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de
duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un
ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con
ambrisentan (ver secciones 4.3 y 4.6).

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Se han notificado casos de edema pulmonar con medicamentos vasodilatadores, como AREs, cuando se
usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP
desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad
de enfermedad veno-oclusiva pulmonar.

Uso concomitante con otros medicamentos

Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con
rifampicina (ver secciones 4.5 y 5.2).

Excipientes

Los comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico 'rojo Allura AC aluminio Lake' (E129), que
puede causar reacciones alérgicas.

Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera hipersensible a la
soja, no debe utilizarse ambrisentan (ver sección 4.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios no clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no
inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan
tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas.

Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios
sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima
CYP3A4.

Ciclosporina A
La co-administración de ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un
aumento de 2 veces en la exposición a ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la

5inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas metabólicas implicadas en la
farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de ambrisentan a 5 mg una vez al día
cuando se co-administra con ciclosporina A (ver sección 4.2). Dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron
efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A.

Rifampicina
La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de la bomba transportadora de aniones orgánicos
[OATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina difosfato
glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la
exposición a ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la
administración en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la
exposición de ambrisentan. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al
comenzar el tratamiento con rifampicina (ver secciones 4.4 y 5.2).

Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP
La eficacia y seguridad de ambrisentan cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos
para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido
específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en pacientes con HAP (ver sección 5.1). Por
consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración.

Inhibidores de la fosfodiesterasa
La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o
tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la
farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan (ver sección 5.2).

Anticonceptivos orales
En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con
ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de
una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado (ver
sección 5.2). Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentan
afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos.

Warfarina
En un ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado
estacionario, ni sobre la actividad anti-coagulante de la warfarina (ver sección 5.2). La warfarina tampoco
tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan. Además, la
administración de ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo
warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR).

Ketoconazol
La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo
un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan (ver sección 5.2).

Efecto de ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos

En estudios in vitro se ha observado que ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de
digoxina mediado por la glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la
Pgp. Estudios adicionales in vitro en ratas y hepatocitos humanos mostraron que ambrisentan no inhibe el
co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), OATP, la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), ni
la proteína isomorfa-2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2). Estudios in vitro en hepatocitos de
rata también mostraron que ambrisentan no induce la Pgp, BSEP o MRP2.


6La administración en estado estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente
relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única (ver
sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
El tratamiento con ambrisentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de
la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se
recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan.

Embarazo

Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Estudios en animales han
mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos.

Las mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento
alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.3).

Lactancia materna

Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la
excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes
que toman ambrisentan (ver sección 4.3).

Fertilidad masculina

El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica
de ERAs, incluyendo ambrisentan (ver sección 5.3). Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una
evidencia clara de un efecto perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de
espermatozoides, la administración crónica de ambrisentan se asoció con cambios en los marcadores de la
espermatogénesis. Se observó una disminución en la concentración plasmática de inhibina-B y un
aumento en la concentración plasmática de la hormona folículo estimulante (FSH). Se desconoce el efecto
sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis. En
ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles
plasmáticos de testosterona.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ambrisentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada.
Al examinar a los pacientes su capacidad para realizar tareas que requieran atención, habilidad motora o
cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de
ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga) (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser
conscientes de cómo puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP (ver
sección 5.1). A continuación se incluye, por frecuencia y clasificacion por órganos y sistemas, las
reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas.
Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de

7seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de post-
comercialización.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico,
retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más alta
(10 mg) se asoció con una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico tendió a
ser más grave en pacientes = 65 años (ver sección 4.4).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( = 1/10); frecuentes ( = 1/100 a 1/10); poco frecuentes
(=1/1.000 a 1/100); raras ( =1/10.000 a 1/1.000); muy raras (1/10.000) y frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis,
la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen
en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las
características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas
conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que
aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en
orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de
hematocrito)
1
Frecuentes

Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema,
erupción, prurito)

Poco
frecuentes

Trastornos del sistema nervioso
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)
2
Muy
frecuentes
Mareo Frecuentes
3


Trastornos cardíacos
Fallo cardíaco
4
Frecuentes
Palpitación Frecuentes

Trastornos vasculares


8Hipotensión Frecuentes
3

Rubefacción Frecuentes
Síncope Poco
frecuentes
3


Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis Frecuentes
3

Disnea
5
Frecuentes
3

Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal
6
,
senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis
Frecuentes

Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal Frecuentes
Estreñimiento Frecuentes
Náuseas, vómitos, diarrea Frecuentes
3


Trastornos hepatobiliares
Incremento de las transaminasas hepáticas Frecuentes
3

Daño hepático (ver sección 4.4)
7
Poco
frecuentes
3

Hepatitis autoinmune (ver sección 4.4)
7
Poco
frecuentes
3


Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico, retención de fluidos
8
Muy
frecuentes
Dolor/malestar torácico Frecuentes
Astenia y fatiga Frecuentes
3


1
Consulte la sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
2
La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con 10 mg de ambrisentan.
3
Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia
de ensayos clínicos controlados con placebo.
4
La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos.
Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de
datos de ensayos clínicos controlados con placebo.
5
Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar el
tratamiento con ambrisentan.
6
La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan estuvo relacionada con la
dosis.
7
Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación de hepatitis
autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan.
8
El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el
edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes =65 años (ver
sección 4.4).


9Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Descenso de hemoglobina

En el período posterior a la comercialización, se han notificado casos de anemia que requieren
transfusiones de glóbulos sanguíneos (ver sección 4.4). La frecuencia del descenso en hemoglobina
(anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de 12 semanas de
duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los
grupos de pacientes tratados con ambrisentany se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL); los
cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un
total de 17 pacientes (6,5) en los grupos de tratamiento con ambrisentantuvieron disminuciones en la
hemoglobina =15 de la situaciación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad.

4.9 Sobredosis

No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentana dosis diarias superiores a 10 mg. En
voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se
asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal.

Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentanpodría potencialmente dar origen a un
cuadro de hipotensión (ver sección 5.3). En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte
cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos , otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02

Mecanismo de acción

Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido
propanóico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ET
A
). La
endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP.

• Ambrisentan es un potente antagonista ET
A
(Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente
4.000 veces más selectivo para ET
A
que para ET
B
).
• Ambrisentan bloquea el subtipo ET
A
, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células
musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de
sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la
proliferación de las células musculares lisas.
• Se espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ET
A
en lugar de por el receptor ET
B

conserve la producción mediada por el receptor ET
B
de los vasodilatadores óxido nítrico y
prostaciclina.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y
controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5
mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con
placebo. En ambos ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que
podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores

10(bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a
enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional
II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4) o de la clase III (55,0). Los pacientes con
enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y
los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej. prostanoides)
fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos.

El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la
capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia
recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con
ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de
ambrisentan.

La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación
basal fue de 30,6 m (IC 95: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95: 29,6 a 89,3; p0,001) para el grupo
de 5 mg, en ARIES 1 y 2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en
la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95: 26,6 a 76,2; p 0,001).

Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media,
corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95: 24,3 a 64,9; p0,001) para la dosis de 5 mg, y
de 52,5 m (IC 95: 28,8 a 76,2; p0,001) para la dosis de 10 mg.

En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó
significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con
placebo (p0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80 (IC 95:
47 a 92). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía
atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono
temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis
combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo
(-0,20 ± 8,14; p=0,005). El tratamiento con ambrisentanprodujo una mejoría estadísticamente significativa
en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95: -1,8 a
-0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)).

Datos a largo plazo

Se desconoce el efecto de ambrisentansobre el resultado de la enfermedad.

Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de
extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue
aproximadamente 145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las
principales variables primarias de este ensayo en curso fueron la incidencia y gravedad de los
acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo pruebas de
función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a
largo plazo a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados
con placebo de 12 semanas.

La probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis
combinada de ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93, 85 y 79 respectivamente.

En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentana 36 pacientes para evaluar la incidencia de
niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro
tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del
tratamiento con ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles

11séricos de ALT 3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por
ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de ambrisentandurante este tiempo.

La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas 3xULN en todos los
estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos
para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos de
2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo
ARIES E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de aminotransferasas
3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9.

Otra información clínica

En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en
pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentantuvo como resultado
un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una
disminución en la resistencia vascular pulmonar media.

Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones en las presiones arteriales
sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la
reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final
del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las
presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el
ensayo ARIES E abierto a largo plazo.

Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos
clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la combinación fue bien
tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma concomitante durante
los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7) y 17 pacientes (47), respectivamente. En
estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales.

Fibrosis pulmonar idiopática

Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11 tenían hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de la
OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no
podía ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa
acontecimientos (27) de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte,
comparado con 28 acontecimientos (17) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está
contraindicado en pacientes con FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ver sección 4.3).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Ambrisentan se absorbe rápidamente en humanos. Después de la administración oral, las concentraciones
plasmáticas máximas (C
max
) de ambrisentan se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas después de la
dosis, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos. La C
max
y el área bajo la curva de
concentración-tiempo plasmática (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis
terapéutico. El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida.

En un estudio sobre el efecto de la comida, en el que se administró ambrisentan a voluntarios sanos en
condiciones de ayuno y tras una comida con alto contenido en grasas, se observó una disminución del

1212 en la C
max
mientras que el AUC permaneció inalterado. Esta disminución en el pico de concentración
no es clínicamente significativa, y por tanto ambrisentan puede ser tomado con o sin alimentos.

Distribución

Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas in vitro
de ambrisentan fue, de media, 98,8 e independiente de la concentración en el rango de 0,2 – 20
microgramos/ml. Ambrisentan se fija principalmente a la albúmina (96,5) y en menor grado a la alfa
1
-
glicoproteína ácida.

La distribución de ambrisentan en los glóbulos rojos es baja, con una proporción media sangre:plasma de
0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente.

Biotransformación

Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida (perteneciente a la clase del ácido propanóico).

Ambrisentan es glucuronizado por varias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S) para
formar un glucurónido de ambrisentan (13). Ambrisentan también sufre metabolismo oxidativo
principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-
hidroximetil ambrisentan (21), que es posteriormente glucuronizado para dar el 4-hidroximetil
ambrisentan glucurónido (5). La afinidad del 4-hidroximetil ambrisentan por el receptor de endotelina
humano es 65 veces menor que la de ambrisentan. Por lo tanto, para las concentraciones plasmáticas
observadas (aproximadamente el 4 se corresponde con ambrisentan inalterado), no se espera que el 4-
hidroximetil ambrisentan contribuya a la actividad farmacológica de ambrisentan.

Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones terapéuticas, ambrisentan no inhibe UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del
citocromo P450. Estudios in vitro adicionales mostraron que ambrisentan no inhibe el NTCP, la OATP ni
la BSEP. Además, ambrisentan no induce la MRP2, la Pgp ni la BSEP.

Los efectos de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre las propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como TP e INR,
se investigaron en 20 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina. De igual modo, la administración
conjunta con warfarina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan (ver sección 4.5).

Los efectos de administrar sildenafilo durante 7 días (20 mg tres veces al día) sobre las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de ambrisentan, y los efectos de administrar ambrisentan durante 7
días (10 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de sildenafilo, fueron
investigados en 19 voluntarios sanos. Con la excepción de un aumento del 13 en la C
max
de sildenafilo,
tras la administración conjunta de ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros
farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetil sildenafilo y ambrisentan. Este leve incremento en la C
max
de
sildenafilo no se considera clínicamente relevante (ver sección 4.5).

Los efectos de los niveles de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de una dosis única de tadalafilo, así como los efectos de los niveles de tadalafilo en estado
estacionario (40 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de ambrisentan fueron
estudiados en 23 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la
farmacocinética de tadalafilo. Asimismo, la coadministración con tadalafilo no afectó a la farmacocinética
de ambrisentan (ver sección 4.5).


13Los efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) en las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de 10 mg de ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos.
Las exposiciones de ambrisentan medidas como AUC
(0-inf)
y C
max
se incrementaron en un 35 y un 20,
respectivamente. Es improbable que este cambio en la exposición tenga alguna relevancia clínica y por lo
tanto ambrisentan puede ser administrado junto con ketoconazol.

Los efectos de la administración repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg dos veces al día) sobre la
farmacocinética de ambrisentan en estado estacionario (5 mg una vez al día), y los efectos de la
administración repetida de ambrisentan (5 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de ciclosporina A
en estado estacionario (100 – 150 mg dos veces al día), fueron estudiados en voluntarios sanos. La Cmax
y el AUC(0– t) de ambrisentan se incrementaron en un 48 y 121, respectivamente en presencia de
dosis múltiples de ciclosporina A. Basado en estos cambios, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5
mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina A (ver sección 4.2). Sin embargo, dosis
múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto clínicamente significativo en la exposición a ciclosporina A,
por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A.

Los efectos de administrar dosis únicas y repetidas de rifampicina (600 mg una vez al día) sobre las
propiedades farmacocinéticas de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) fueron
estudiados en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un aumento transitorio
de ambrisentan AUC(0–
t
)(121 y 116 después de la primera y segunda dosis de rifampicina,
respectivamente), presumiblemente debido a una inhibición de la OATP mediada por rifampicina. Sin
embargo, en el día 8 no hubo un efecto clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan, tras la
administración de dosis múltiples de rifampicina. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser
estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina (ver secciones 4.4 y 4.5).

Los efectos de la administración repetida de ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades farmacocinéticas
de una dosis única de digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos. La administración de dosis
múltiples de ambrisentan produjo leves aumentos en el AUC
0-last
, en las concentraciones mínimas, y un
aumento del 29 en la C
max
de digoxina. El aumento en la exposición a digoxina observada tras la
administración de ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente relevante, y por lo tanto no
es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina (ver sección 4.5).

Los efectos de la administración de ambrisentan durante 12 días (10 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol (35 µg) y
noretindrona (1 mg) fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas. La C
max
y el AUC
(0– 8)

disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8 y 4 respectivamente) y aumentaron ligeramente
para la noretindrona (13 y 14 respectivamente). Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o
noretindrona fueron pequeños y es poco probable que sean clínicamente relevantes (ver sección 4.5).

Eliminación

Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir metabolismo
hepático y/o extra-hepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22 de la dosis
administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3 ambrisentan inalterado. La semi vida de
eliminación plasmática en humanos esta entre 13,6 y 16,5 horas.

Poblaciones especiales

De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en voluntarios sanos y
en pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan no se ven influenciadas
significativamente ni en función del género ni de la edad (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

14
Ambrisentan no experimenta un metabolismo renal o aclaramiento renal (excreción) significativo. En un
análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de creatinina resultó ser una covariable
estadísticamente significativa que afecta al aclaramiento oral de ambrisentan. Sin embargo, la magnitud de
la disminución en el aclaramiento oral es moderada (20-40) en pacientes con insuficiencia renal
moderada y por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante. En cualquier caso, se debe tener
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Las principales rutas de metabolización de ambrisentan son la glucuronidación y la oxidación con la
subsiguiente eliminación en la bilis, por lo tanto cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la
exposición (C
max
y AUC) a ambrisentan. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral
disminuyó como consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del
efecto de la bilirrubina es moderada (comparado con un paciente típico, con una bilirrubina de 0,6 mg/dl,
un paciente con una bilirrubina elevada de 4,5 mg/dl tendría aproximadamente un 30 menos de
aclaramiento oral de ambrisentan). No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan
en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis). Por lo tanto, el tratamiento con ambrisentan no
debe ser iniciado en pacientes con insuficiencia hepática grave o que presenten una elevación de las
aminotransferasas clínicamente relevante (3xULN) (ver secciones 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido al efecto farmacológico principal de clase de medicamentos, una dosis única elevada de
ambrisentan (es decir una sobredosis) podría provocar un descenso en la presión arterial y por tanto tener
el potencial para causar un cuadro de hipotensión y síntomas relacionados con la vasodilatación.

No se ha observado que ambrisentan inhiba el transportador de ácidos biliares, ni que provoque
hepatotoxicidad sintomática.

Después de la administración crónica en roedores se ha apreciado inflamación y cambios en el epitelio de
la cavidad nasal a exposiciones por debajo de los niveles terapéuticos en humanos. En perros, se
observaron respuestas inflamatorias leves tras la administración prolongada de altas dosis de ambrisentan
a exposiciones 20 veces superiores a las observadas en pacientes.

Se ha observado hiperplasia del hueso nasal de los cornetes etmoidales de la cavidad nasal en ratas
tratadas con ambrisentan, a niveles de exposición 3 veces superiores al AUC terapéutico. No se ha
observado hiperplasia del hueso nasal con ambrisentan en ratones ni perros. En ratas, la hiperplasia del
cornete nasal es una respuesta conocida a la inflamación nasal, según la experiencia obtenida con otros
compuestos.

Ambrisentan fue clastogénico cuando fue probado a altas concentraciones en células de mamíferos in
vitro. No se han observado efectos mutagénicos ni genotóxicos para ambrisentan en bacterias ni en dos
estudios in vivo realizados en roedores.

No hubo evidencia de potencial carcinogénico en estudios orales a 2 años en ratas y ratones. Hubo un
pequeño aumento en fibroadenomas mamarios, un tumor benigno, en ratas macho, únicamente a la dosis
más alta. La exposición sistémica a ambrisentan en ratas macho a esta dosis (basado en el AUC en estado
estacionario) fue 6 veces mayor que la alcanzada con la dosis clínica de 10 mg/día.

La atrofia tubular testicular, que fue asociada ocasionalmente con aspermia, fue observada en los estudios
de toxicidad con dosis orales repetidas y en estudios de fertilidad en ratas macho y en ratones sin margen
de seguridad. Los cambios testiculares no fueron completamente reversibles durante los períodos de

15descanso evaluados. Sin embargo, no se observó ningún cambio testicular en estudios con perros de hasta
39 semanas de duración a una exposición 35 veces el AUC visto en humanos. En ratas macho,
ambrisentan no tuvo efecto sobre la motilidad de los espermatozoides en todas las dosis ensayadas (hasta
300 mg/kg/día). Se observó una leve disminución (10) en el porcentaje de espermatozoides
morfológicamente normales a 300 mg/kg/día, pero no a 100 mg/kg/día ( 9 veces la exposición clínica en
10 mg/día). Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre la fertilidad humana masculina.

Ambrisentan ha mostrado ser teratogénico en ratas y conejos. Se han observado anormalidades en la
mandíbula inferior, lengua y/o paladar para todas las dosis ensayadas. Además, en el estudio en ratas se
han visto defectos en el septo interventricular, defectos en el tronco vascular, anormalidades en el tiroides
y timo, osificación del basiesfenoides y una mayor incidencia de la oclusión de la arteria umbilical
izquierda. Se sospecha que la teratogenicidad es un efecto de clase de los AREs.

La administración de ambrisentan en ratas hembra desde la última fase del embarazo hasta la lactancia
causó acontecimientos adversos sobre la conducta de la madre, supervivencia reducida de las crías y
deterioro de la capacidad reproductora de la descendencia (con observación de pequeños testículos en la
necroscopia), a una exposición de 3 veces el AUC para la dosis máxima recomendada en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio

Recubrimiento
Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado)
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol / PEG 3350
Lecitina (soja) (E322)
Rojo Allura AC Aluminio Lake (E129)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster PVC/PVDC/aluminio.
Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película.

16Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 abril 2008
Fecha de la última renovación:


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


171. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ambrisentan.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene aproximadamente 90 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg
de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,45 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Los comprimidos recubiertos con película son de color rosa oscuro, ovalados, convexos, con GS
grabado en un lado y KE3 en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Volibris esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertension arterial pulmonar (HAP)
clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su
capacidad para realizar ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en
HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de HAP.

Posología

La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una vez al día.

En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de ambrisentan aporta una eficacia
adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los
pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir 10 mg de ambrisentan
para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es bien tolerada, antes de
considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está
asociada con un empeoramiento rebote de la HAP.

Cuando se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al
día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado (ver secciones 4.5 y 5.2).

18
Pacientes de edad avanzada

No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Existe
experiencia limitada con ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 30 ml/min); se debe iniciar el tratamiento con cautela en este subgrupo, y prestar especial
cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de ambrisentan.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis).
Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la glucuronidación y oxidación con
posterior eliminación por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de
la exposición (C
max
y AUC) a ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentan
en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de
aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad
(3xULN); ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ambrisentan en niños y adolescentes menores de 18 años.
No hay datos disponibles.

Forma de administración

Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6).

Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4 y 4.6).

Lactancia materna (ver sección 4.6).

Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) (ver sección 4.2).

Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina
aminotransferasa (ALT) 3xULN (ver secciones 4.2 y 4.4).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ver sección 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance
beneficio/riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS.


19No se ha establecido la eficacia de ambrisentan en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como
clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio a un tratamiento
recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol).

Función hepática

La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis
autoinmune, incluyendo una posible exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática
y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con ambrisentan
(ver sección 5.1). Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST)
antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan y no debiéndose iniciar el tratamiento con ambrisentan en
pacientes con valores basales de ALT y/o AST 3xULN (ver sección 4.3).

Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento
mensual de los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido
de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va
acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con
ambrisentan.

En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede
considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los
valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo.

Concentración de hemoglobina

El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con
una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito. La mayor parte de estas disminuciones
fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, que estabilizándose generalmente los
niveles de hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones medias desde los valores basales (que van
desde 0,9 hasta 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta los 4 años de
tratamiento con ambrisentan, en la extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3
pivotales. En el período posterior a su comercialización, se han notificado casos de anemia que requirieron
transfusiones de glóbulos sanguíneos (ver sección 4.8).

No se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente
significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con
ambrisentan, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica.
Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han
descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento
con Volibris.

Retención de fluidos

Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan. La
mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron
de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en
pacientes = 65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg (ver
sección 4.8).

Se han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas
después de comenzar el tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización
de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada.

20Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de
comenzar el tratamiento con ambrisentan.

Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con ambrisentan, con o sin
aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que
podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de
iniciar un tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan.

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la
prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de
duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un
ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con
ambrisentan (ver secciones 4.3 y 4.6).

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Se han notificado casos de edema pulmonar con medicamentos vasodilatadores, como AREs, cuando se
usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP
desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad
de enfermedad veno-oclusiva pulmonar.

Uso concomitante con otros medicamentos

Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con
rifampicina (ver secciones 4.5 y 5.2).

Excipientes

Los comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico 'rojo Allura AC aluminio Lake' (E129), que
puede causar reacciones alérgicas.

Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera hipersensible a la
soja, no debe utilizarse ambrisentan (ver sección 4.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios no clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no
inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan
tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas.

Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios
sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima
CYP3A4.

Ciclosporina A
La co-administración de ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un
aumento de 2 veces en la exposición a ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la

21inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas metabólicas implicadas en la
farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de ambrisentan a 5 mg una vez al día
cuando se co-administra con ciclosporina A (ver sección 4.2). Dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron
efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A.

Rifampicina
La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de la bomba transportadora de aniones orgánicos
[OATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina difosfato
glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la
exposición a ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la
administración en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la
exposición de ambrisentan. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al
comenzar el tratamiento con rifampicina (ver secciones 4.4 y 5.2).

Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP
La eficacia y seguridad de ambrisentan cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos
para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido
específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en pacientes con HAP (ver sección 5.1). Por
consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración.

Inhibidores de la fosfodiesterasa
La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o
tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la
farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan (ver sección 5.2).

Anticonceptivos orales
En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con
ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de
una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado (ver
sección 5.2). Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentan
afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos.

Warfarina
En un ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado
estacionario, ni sobre la actividad anti-coagulante de la warfarina (ver sección 5.2). La warfarina tampoco
tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan. Además, la
administración de ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo
warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR).

Ketoconazol
La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo
un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan (ver sección 5.2).

Efecto de ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos

En estudios in vitro se ha observado que ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de
digoxina mediado por la glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la
Pgp. Estudios adicionales in vitro en ratas y hepatocitos humanos mostraron que ambrisentan no inhibe el
co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), OATP, la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), ni
la proteína isomorfa-2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2). Estudios in vitro en hepatocitos de
rata también mostraron que ambrisentan no induce la Pgp, BSEP o MRP2.


22La administración en estado estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente
relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única (ver
sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
El tratamiento con ambrisentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de
la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se
recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan.

Embarazo

Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Estudios en animales han
mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos.

Las mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento
alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.3).

Lactancia materna

Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la
excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes
que toman ambrisentan (ver sección 4.3).

Fertilidad masculina

El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica
de ERAs, incluyendo ambrisentan (ver sección 5.3). Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una
evidencia clara de un efecto perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de
espermatozoides, la administración crónica de ambrisentan se asoció con cambios en los marcadores de la
espermatogénesis. Se observó una disminución en la concentración plasmática de inhibina-B y un
aumento en la concentración plasmática de la hormona folículo estimulante (FSH). Se desconoce el efecto
sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis. En
ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles
plasmáticos de testosterona.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ambrisentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada.
Al examinar a los pacientes su capacidad para realizar tareas que requieran atención, habilidad motora o
cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de
ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga) (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser
conscientes de cómo puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP (ver
sección 5.1). A continuación se incluye, por frecuencia y clasificacion por órganos y sistemas, las
reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas.
Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de

23seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de post-
comercialización.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico,
retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más alta
(10 mg) se asoció con una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico tendió a
ser más grave en pacientes = 65 años (ver sección 4.4).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( = 1/10); frecuentes ( = 1/100 a 1/10); poco frecuentes
(=1/1.000 a 1/100); raras ( =1/10.000 a 1/1.000); muy raras (1/10.000) y frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis,
la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen
en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las
características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas
conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que
aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en
orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de
hematocrito)
1
Frecuentes

Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema,
erupción, prurito)

Poco
frecuentes

Trastornos del sistema nervioso
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)
2
Muy
frecuentes
Mareo Frecuentes
3


Trastornos cardíacos
Fallo cardíaco
4
Frecuentes
Palpitación Frecuentes

Trastornos vasculares

24Hipotensión Frecuentes
3

Rubefacción Frecuentes
Síncope Poco
frecuentes
3


Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis Frecuentes
3

Disnea
5
Frecuentes
3

Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal
6
,
senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis
Frecuentes

Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal Frecuentes
Estreñimiento Frecuentes
Náuseas, vómitos, diarrea Frecuentes
3


Trastornos hepatobiliares
Incremento de las transaminasas hepáticas Frecuentes
3

Daño hepático (ver sección 4.4)
7
Poco
frecuentes
3

Hepatitis autoinmune (ver sección 4.4)
7
Poco
frecuentes
3


Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico, retención de fluidos
8
Muy
frecuentes
Dolor/malestar torácico Frecuentes
Astenia y fatiga Frecuentes
3


1
Consulte la sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
2
La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con 10 mg de ambrisentan.
3
Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia
de ensayos clínicos controlados con placebo.
4
La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos.
Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de
datos de ensayos clínicos controlados con placebo.
5
Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar el
tratamiento con ambrisentan.
6
La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan estuvo relacionada con la
dosis.
7
Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación de hepatitis
autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan.
8
El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el
edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes =65 años (ver
sección 4.4).


25Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Descenso de hemoglobina.

En el período posterior a la comercialización, se han notificado casos de anemia que requieren
transfusiones de glóbulos sanguíneos (ver sección 4.4). La frecuencia del descenso en hemoglobina
(anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de 12 semanas de
duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los
grupos de pacientes tratados con ambrisentan y se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL); los
cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un
total de 17 pacientes (6,5) en los grupos de tratamiento con ambrisentan tuvieron disminuciones en la
hemoglobina =15 de la situaciación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad.
4.9 Sobredosis

No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentan a dosis diarias superiores a 10 mg. En
voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se
asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal.

Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentan podría potencialmente dar origen a un
cuadro de hipotensión (ver sección 5.3). En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte
cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos , otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02

Mecanismo de acción

Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido
propanóico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ET
A
). La
endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP.

• Ambrisentan es un potente antagonista ET
A
(Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente
4.000 veces más selectivo para ET
A
que para ET
B
).
• Ambrisentan bloquea el subtipo ET
A
, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células
musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de
sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la
proliferación de las células musculares lisas.
• Se espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ET
A
en lugar de por el receptor ET
B

conserve la producción mediada por el receptor ET
B
de los vasodilatadores óxido nítrico y
prostaciclina.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y
controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5
mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con
placebo. En ambos ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que
podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores
(bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a

26enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional
II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4) o de la clase III (55,0). Los pacientes con
enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y
los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej. prostanoides)
fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos.

El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la
capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia
recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con
ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de
ambrisentan.

La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación
basal fue de 30,6 m (IC 95: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95: 29,6 a 89,3; p0,001) para el grupo
de 5 mg, en ARIES 1 y 2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en
la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95: 26,6 a 76,2; p 0,001).

Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media,
corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95: 24,3 a 64,9; p0,001) para la dosis de 5 mg, y
de 52,5 m (IC 95: 28,8 a 76,2; p0,001) para la dosis de 10 mg.

En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó
significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con
placebo (p0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80 (IC 95:
47 a 92). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía
atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono
temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis
combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo
(-0,20 ± 8,14; p=0,005). El tratamiento con ambrisentan produjo una mejoría estadísticamente
significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1
(IC 95: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)).

Datos a largo plazo

Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre el resultado de la enfermedad.

Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de
extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue
aproximadamente 145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las
principales variables primarias de este ensayo en curso fueron la incidencia y gravedad de los
acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo pruebas de
función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a
largo plazo a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados
con placebo de 12 semanas.

La probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis
combinada de ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93, 85 y 79 respectivamente.

En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentan a 36 pacientes para evaluar la incidencia de
niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro
tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del
tratamiento con ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles

27séricos de ALT 3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por
ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de ambrisentan durante este tiempo.

La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas 3xULN en todos los
estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos
para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos de
2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo
ARIES E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de aminotransferasas
3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9.

Otra información clínica

En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en
pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado
un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una
disminución en la resistencia vascular pulmonar media.

Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones en las presiones arteriales
sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la
reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final
del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las
presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el
ensayo ARIES E abierto a largo plazo.

Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos
clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la combinación fue bien
tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentan y sildenafilo de forma concomitante durante
los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7) y 17 pacientes (47), respectivamente. En
estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales.

Fibrosis pulmonar idiopática

Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11 tenían hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de la
OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no
podía ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa
acontecimientos (27) de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte,
comparado con 28 acontecimientos (17) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está
contraindicado en pacientes con FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ver sección 4.3).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Ambrisentan se absorbe rápidamente en humanos. Después de la administración oral, las concentraciones
plasmáticas máximas (C
max
) de ambrisentan se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas después de la
dosis, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos. La C
max
y el área bajo la curva de
concentración-tiempo plasmática (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis
terapéutico. El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida.

En un estudio sobre el efecto de la comida, en el que se administró ambrisentan a voluntarios sanos en
condiciones de ayuno y tras una comida con alto contenido en grasas, se observó una disminución del

2812 en la C
max
mientras que el AUC permaneció inalterado. Esta disminución en el pico de concentración
no es clínicamente significativa, y por tanto ambrisentan puede ser tomado con o sin alimentos.

Distribución

Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas in vitro
de ambrisentan fue, de media, 98,8 e independiente de la concentración en el rango de 0,2 – 20
microgramos/ml. Ambrisentan se fija principalmente a la albúmina (96,5) y en menor grado a la alfa
1
-
glicoproteína ácida.

La distribución de ambrisentan en los glóbulos rojos es baja, con una proporción media sangre:plasma de
0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente.

Biotransformación

Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida (perteneciente a la clase del ácido propanóico).

Ambrisentan es glucuronizado por varias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S) para
formar un glucurónido de ambrisentan (13). Ambrisentan también sufre metabolismo oxidativo
principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-
hidroximetil ambrisentan (21), que es posteriormente glucuronizado para dar el 4-hidroximetil
ambrisentan glucurónido (5). La afinidad del 4-hidroximetil ambrisentan por el receptor de endotelina
humano es 65 veces menor que la de ambrisentan. Por lo tanto, para las concentraciones plasmáticas
observadas (aproximadamente el 4 se corresponde con ambrisentan inalterado), no se espera que el 4-
hidroximetil ambrisentan contribuya a la actividad farmacológica de ambrisentan.

Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones terapéuticas, ambrisentan no inhibe UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del
citocromo P450. Estudios in vitro adicionales mostraron que ambrisentan no inhibe el NTCP, la OATP ni
la BSEP. Además, ambrisentan no induce la MRP2, la Pgp ni la BSEP.

Los efectos de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre las propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como TP e INR,
se investigaron en 20 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina. De igual modo, la administración
conjunta con warfarina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan (ver sección 4.5).

Los efectos de administrar sildenafilo durante 7 días (20 mg tres veces al día) sobre las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de ambrisentan, y los efectos de administrar ambrisentan durante 7
días (10 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de sildenafilo, fueron
investigados en 19 voluntarios sanos. Con la excepción de un aumento del 13 en la C
max
de sildenafilo,
tras la administración conjunta de ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros
farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetil sildenafilo y ambrisentan. Este leve incremento en la C
max
de
sildenafilo no se considera clínicamente relevante (ver sección 4.5).

Los efectos de los niveles de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de una dosis única de tadalafilo, así como los efectos de los niveles de tadalafilo en estado
estacionario (40 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de ambrisentan fueron
estudiados en 23 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la
farmacocinética de tadalafilo. Asimismo, la coadministración con tadalafilo no afectó a la farmacocinética
de ambrisentan (ver sección 4.5).


29Los efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) en las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de 10 mg de ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos.
Las exposiciones de ambrisentan medidas como AUC
(0-inf)
y C
max
se incrementaron en un 35 y un 20,
respectivamente. Es improbable que este cambio en la exposición tenga alguna relevancia clínica y por lo
tanto ambrisentan puede ser administrado junto con ketoconazol.

Los efectos de la administración repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg dos veces al día) sobre la
farmacocinética de ambrisentan en estado estacionario (5 mg una vez al día), y los efectos de la
administración repetida de ambrisentan (5 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de ciclosporina A
en estado estacionario (100 – 150 mg dos veces al día), fueron estudiados en voluntarios sanos. La Cmax
y el AUC(0– t) de ambrisentan se incrementaron en un 48 y 121, respectivamente en presencia de
dosis múltiples de ciclosporina A. Basado en estos cambios, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5
mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina A (ver sección 4.2). Sin embargo, dosis
múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto clínicamente significativo en la exposición a ciclosporina A,
por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A.

Los efectos de administrar dosis únicas y repetidas de rifampicina (600 mg una vez al día) sobre las
propiedades farmacocinéticas de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) fueron
estudiados en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un aumento transitorio
de ambrisentan AUC(0–
t
)(121 y 116 después de la primera y segunda dosis de rifampicina,
respectivamente), presumiblemente debido a una inhibición de la OATP mediada por rifampicina. Sin
embargo, en el día 8 no hubo un efecto clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan, tras la
administración de dosis múltiples de rifampicina. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser
estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina (ver secciones 4.4 y 4.5).

Los efectos de la administración repetida de ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades farmacocinéticas
de una dosis única de digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos. La administración de dosis
múltiples de ambrisentan produjo leves aumentos en el AUC
0-last
, en las concentraciones mínimas, y un
aumento del 29 en la C
max
de digoxina. El aumento en la exposición a digoxina observada tras la
administración de ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente relevante, y por lo tanto no
es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina (ver sección 4.5).

Los efectos de la administración de ambrisentan durante 12 días (10 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol (35 µg) y
noretindrona (1 mg) fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas. La C
max
y el AUC
(0– 8)

disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8 y 4 respectivamente) y aumentaron ligeramente
para la noretindrona (13 y 14 respectivamente). Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o
noretindrona fueron pequeños y es poco probable que sean clínicamente relevantes (ver sección 4.5).

Eliminación

Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir metabolismo
hepático y/o extra-hepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22 de la dosis
administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3 ambrisentan inalterado. La semi vida de
eliminación plasmática en humanos esta entre 13,6 y 16,5 horas.

Poblaciones especiales

De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en voluntarios sanos y
en pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan no se ven influenciadas
significativamente ni en función del género ni de la edad (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

30
Ambrisentan no experimenta un metabolismo renal o aclaramiento renal (excreción) significativo. En un
análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de creatinina resultó ser una covariable
estadísticamente significativa que afecta al aclaramiento oral de ambrisentan. Sin embargo, la magnitud de
la disminución en el aclaramiento oral es moderada (20-40) en pacientes con insuficiencia renal
moderada y por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante. En cualquier caso, se debe tener
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Las principales rutas de metabolización de ambrisentan son la glucuronidación y la oxidación con la
subsiguiente eliminación en la bilis, por lo tanto cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la
exposición (C
max
y AUC) a ambrisentan. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral
disminuyó como consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del
efecto de la bilirrubina es moderada (comparado con un paciente típico, con una bilirrubina de 0,6 mg/dl,
un paciente con una bilirrubina elevada de 4,5 mg/dl tendría aproximadamente un 30 menos de
aclaramiento oral de ambrisentan). No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan
en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis). Por lo tanto, el tratamiento con ambrisentan no
debe ser iniciado en pacientes con insuficiencia hepática grave o que presenten una elevación de las
aminotransferasas clínicamente relevante (3xULN) (ver secciones 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido al efecto farmacológico principal de clase de medicamentos, una dosis única elevada de
ambrisentan (es decir una sobredosis) podría provocar un descenso en la presión arterial y por tanto tener
el potencial para causar un cuadro de hipotensión y síntomas relacionados con la vasodilatación.

No se ha observado que ambrisentan inhiba el transportador de ácidos biliares, ni que provoque
hepatotoxicidad sintomática.

Después de la administración crónica en roedores se ha apreciado inflamación y cambios en el epitelio de
la cavidad nasal a exposiciones por debajo de los niveles terapéuticos en humanos. En perros, se
observaron respuestas inflamatorias leves tras la administración prolongada de altas dosis de ambrisentan
a exposiciones 20 veces superiores a las observadas en pacientes.

Se ha observado hiperplasia del hueso nasal de los cornetes etmoidales de la cavidad nasal en ratas
tratadas con ambrisentan, a niveles de exposición 3 veces superiores al AUC terapéutico. No se ha
observado hiperplasia del hueso nasal con ambrisentan en ratones ni perros. En ratas, la hiperplasia del
cornete nasal es una respuesta conocida a la inflamación nasal, según la experiencia obtenida con otros
compuestos.

Ambrisentan fue clastogénico cuando fue probado a altas concentraciones en células de mamíferos in
vitro. No se han observado efectos mutagénicos ni genotóxicos para ambrisentan en bacterias ni en dos
estudios in vivo realizados en roedores.

No hubo evidencia de potencial carcinogénico en estudios orales a 2 años en ratas y ratones. Hubo un
pequeño aumento en fibroadenomas mamarios, un tumor benigno, en ratas macho, únicamente a la dosis
más alta. La exposición sistémica a ambrisentan en ratas macho a esta dosis (basado en el AUC en estado
estacionario) fue 6 veces mayor que la alcanzada con la dosis clínica de 10 mg/día.

La atrofia tubular testicular, que fue asociada ocasionalmente con aspermia, fue observada en los estudios
de toxicidad con dosis orales repetidas y en estudios de fertilidad en ratas macho y en ratones sin margen
de seguridad. Los cambios testiculares no fueron completamente reversibles durante los períodos de

31descanso evaluados. Sin embargo, no se observó ningún cambio testicular en estudios con perros de hasta
39 semanas de duración a una exposición 35 veces el AUC visto en humanos. En ratas macho,
ambrisentan no tuvo efecto sobre la motilidad de los espermatozoides en todas las dosis ensayadas (hasta
300 mg/kg/día). Se observó una leve disminución (10) en el porcentaje de espermatozoides
morfológicamente normales a 300 mg/kg/día, pero no a 100 mg/kg/día ( 9 veces la exposición clínica en
10 mg/día). Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre la fertilidad humana masculina.

Ambrisentan ha mostrado ser teratogénico en ratas y conejos. Se han observado anormalidades en la
mandíbula inferior, lengua y/o paladar para todas las dosis ensayadas. Además, en el estudio en ratas se
han visto defectos en el septo interventricular, defectos en el tronco vascular, anormalidades en el tiroides
y timo, osificación del basiesfenoides y una mayor incidencia de la oclusión de la arteria umbilical
izquierda. Se sospecha que la teratogenicidad es un efecto de clase de los AREs.

La administración de ambrisentan en ratas hembra desde la última fase del embarazo hasta la lactancia
causó acontecimientos adversos sobre la conducta de la madre, supervivencia reducida de las crías y
deterioro de la capacidad reproductora de la descendencia (con observación de pequeños testículos en la
necroscopia), a una exposición de 3 veces el AUC para la dosis máxima recomendada en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio

Recubrimiento
Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado)
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol / PEG 3350
Lecitina (soja) (E322)
Rojo Allura AC Aluminio Lake (E129)


6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster PVC/PVDC/aluminio.

32Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/451/003

EU/1/08/451/004


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 abril 2008
Fecha de la última renovación:


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

33


ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


34A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Aspen Bad Oldesloe GmbH
Industriestrasse 32-36
D-23843 Bad Oldesloe
Alemania


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Sistema de Farmacovigilancia y ciclo de IPS
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, incluido en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté instaurado y
en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el
mercado.

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades de farmacovigilancia, detalladas en el Plan de Farmacovigilancia de
acuerdo con el PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y
cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso
humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de Seguridad
(IPS).

Además, se debe presentar un PGR actualizado:
• Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes,
al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos
• Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización de riesgos)
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

El ciclo de presentación de IPS será cada 6 meses hasta que el CHMP acuerde lo contrario.

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA
Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO


El TAC acordará con las Autoridades Nacionales competentes los detalles de un sistema de distribución
controlado y lo implementará nacionalmente, para asegurar que antes de que se prescriba (y cuando
proceda de acuerdo con la Autoridad Nacional competente, se dispense), todos los profesionales sanitarios
que tengan intención de prescribir (y cuando proceda, dispensar) Volibris, hayan recibido la siguiente
documentación:

35
• Información del producto (Resumen de las Características del Producto (FT) y prospecto)
• Información al profesional sanitario con respecto a Volibris
• Listado de factores a considerar por el médico antes de la prescripción (check-list)
• Información sobre el estudio de farmacovigilancia post-comercialización
• Folletos informativos para pacientes
• Folletos informativos para las parejas masculinas de pacientes femeninas en edad fértil
• Tarjetas recordatorio para pacientes
• Formularios de notificación de embarazo
• Formularios de notificación de reacciones adversas

Información para el profesional sanitario

La información para el profesional sanitario relativa a Volibris, debe contener los siguientes elementos
clave:

Obligaciones del profesional sanitario en relación con la prescripción de Volibris:

• Los pacientes deben ser capaces de cumplir con los requerimientos para el uso seguro de Volibris.
• Proporcionar consejos comprensibles y asesoramiento a los pacientes.
• Proporcionar a los pacientes el/los folleto(s) informativo(s) apropiado(s) y la tarjeta recordatorio.
• Debe considerar una prescripción mensual para 30 días, con el fin de asegurar que los pacientes y
los resultados de las pruebas clave son revisados antes de una siguiente prescripción.
• Debe conocer que la base de datos de la seguridad de Volibris es limitada y que se alienta a los
médicos a reclutar pacientes para un estudio de farmacovigilancia post-comercialización.
• Notificar sospechas de reacciones adversas y embarazo.

Volibris es teratogénico

• Volibris está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando
métodos anticonceptivos fiables.
• Las mujeres que reciben Volibris deben ser advertidas del riesgo de daño fetal.
• Guía para identificar a mujeres que potencialmente pueden quedarse embarazadas y las acciones
que el médico debe tomar si sospecha.

Para mujeres en edad fértil:

• Descartar el embarazo antes del inicio del tratamiento y pruebas de embarazo mensuales durante el
tratamiento.
• Aconsejar a las mujeres (incluso si una mujer tiene amenorrea) sobre la necesidad de utilizar
métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y hasta un mes después de abandonarlo
definitivamente.
• Definición de anticoncepción fiable y la necesidad de buscar el asesoramiento de un experto, si se
sospecha que puede ser conveniente para una paciente individual.
• Si una mujer en edad fértil necesita cambiar o dejar su método anticonceptivo, deberá informar al
médico que le ha prescrito su anticonceptivo, que está tomando Volibris.
• Si una mujer en edad fértil necesita cambiar o dejar su método anticonceptivo, debe informar al
médico que le ha prescrito Volibris.
• La paciente debe contactar inmediatamente con su médico si sospecha que está embaraza y debe
saber que deberá iniciar un tratamiento alternativo si se confirma el embarazo.
• Necesidad de remitir a las pacientes que queden embarazadas a un médico especializado o
experimentado en teratología y su diagnóstico para la evaluación y asesoramiento.
• Notificar todos los casos de embarazo ocurridos durante el tratamiento.

36
Volibris es potencialmente hepatotóxico

• Contraindicación en pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) en pacientes con
valores basales de aminotransferasas hepáticas (AST y/o ALT) 3X ULN.
• Antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan se deben evaluar las aminotransferasas hepáticas
(ALT y/o AST).
• Durante el período de tratamiento se recomienda llevar a cabo un control mensual de los niveles de
ALT y AST.
• Discontinuar el tratamiento con ambrisentan si el paciente presenta un incremento inexplicable y
sostenido de ALT y/o AST o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos y
síntomas de daño hepático (por ej. ictericia).
• En pacientes sin síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio
del tratamiento con ambrisentan, una vez que se hayan resuelto las anormalidades de las enzimas
hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo.

El tratamiento con Volibris causa a menudo una disminución de la concentración de hemoglobina y
del hematocrito

• No se recomienda iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con anemia clínicamente
significativa.
• Los pacientes que tomen Volibris deben medirse sus niveles de hemoglobina y/o hematocrito de
forma regular.
• Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevantes, y se han
descartado otras posibles causas, se debería considerar la reducción de dosis o la interrupción del
tratamiento con Volibris.

El tratamiento con Volibris causa edema periférico y retención de fluidos

• Si un paciente desarrolla edema periférico clínicamente relevante, con o sin aumento de peso
asociado, se debe realizar una evaluación adicional para determinar la causa y si es conveniente se
interrumpirá el tratamiento con Volibris.

La administración crónica de Volibris en animales se ha relacionado con atrofia tubular testicular y
alteración de la fertilidad. Se desconoce el efecto de Volibris sobre la función testicular y fertilidad
masculina en humanos.

El tratamiento con Volibris se debe iniciar con precaución en pacientes con insuficiencia renal
grave.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, aunque poco frecuentes, con Volibris.

Listado de factores a considerar por el médico antes de la prescripción (check-list)

El listado de factores a considerar por el médico antes de la prescripción debe destacar las
contraindicaciones de uso de ambrisentan y las evaluaciones más relevantes que se deben realizar antes de
la prescripción, y que deben incluir:

• Pruebas de función hepática.
• Determinación del potencial de las pacientes para quedarse embarazadas.
• Prueba de embarazo si la paciente está en edad fértil.
• Confirmación de que las pacientes con probabilidad de quedarse embarazas utilizan métodos
anticonceptivos fiables.

37
Información para el paciente

Los folletos para los pacientes deben incluir la siguiente información:

• Que Volibris puede causar defectos graves de nacimiento, en fetos concebidos antes, durante, o
hasta un mes después de finalizar el tratamiento.
• Que no se puede iniciar el tratamiento con Volibris si la paciente está embarazada.
• Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo inmediatamente antes de la
primera prescripción y a intervalos mensuales mientras tomen Volibris.
• La necesidad de asegurar que las mujeres en edad fértil utilizan métodos anticonceptivos fiables y
que las pacientes deben informar a sus médicos de cualquier posibilidad del embarazo antes de que
se realice una nueva prescripción.
• Si una mujer en edad fértil necesita cambiar o dejar su método anticonceptivo, debe informar al
médico que le ha prescrito su anticonceptivo, que está tomando Volibris.
• Si una mujer en edad fértil necesita cambiar o dejar su método anticonceptivo, debe informar al
médico que le ha prescrito Volibris.
• La necesidad de que las pacientes contacten inmediatamente con el médico que las trata, si
sospechan que pueden estar embarazadas.
• La necesidad de que, si la paciente está planeando quedarse embarazada lo comente antes con su
médico.
• Que Volibris puede causar daño hepático.
• Que debido al riesgo de sufrir daño hepático y anemia, los pacientes deben realizarse análisis de
sangre de forma regular y también informar a sus médicos, si han experimentando cualquier
síntoma de daño hepático.
• Que el paciente no debe dar Volibris a ninguna otra persona.
• Que el paciente debe informar a su médico si sufre cualquier reacción adversa.

Folletos informativos para las parejas masculinas de mujeres en edad fértil

La información para las parejas masculinas de mujeres en edad fértil debe incluir la siguiente información:

• Que Volibris puede causar defectos graves de nacimiento, en fetos concebidos antes, durante, o
hasta un mes después de finalizar el tratamiento.
• La necesidad de asegurar que las mujeres con probabilidad de quedarse embarazas utilizan métodos
anticonceptivos fiables.
• Que no se puede tomar Volibris si una mujer está o puede estar embarazada.

Tarjetas recordatorio para pacientes

Estas deben incluir los mensajes claves con respecto a la necesidad de realizar análisis periódicos de
sangre y pruebas de embarazo, y proporcionar espacio suficiente para apuntar las fechas de revisión y los
resultados de las pruebas.

• OBLIGACIÓN DE REALIZAR MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN

No aplica

38


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

39


A. ETIQUETADO

40
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR


CARTONAJE EXTERIOR


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película

ambrisentan


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 5 mg de ambrisentan


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa, lecitina (soja) (E322) y rojo Allura AC aluminio Lake (E129).
Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10x1 comprimidos recubiertos con película

30x1comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
419. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/451/001 10 comprimidos recubiertos con película

EU/1/08/451/002 30 comprimidos recubiertos con película


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

volibris 5 mg


42
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR


CARTONAJE EXTERIOR


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película

ambrisentan


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 10 mg de ambrisentan


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa, lecitina (soja) (E322) y rojo Allura AC aluminio Lake (E129).
Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10x1 comprimidos recubiertos con película

30x1 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


43
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/451/003 10 comprimidos recubiertos con película

EU/1/08/451/004 30 comprimidos recubiertos con película


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

volibris 10 mg

44
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blíster


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 5 mg comprimidos

ambrisentan


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS
45
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

Blíster


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Volibris 10 mg comprimidos

ambrisentan


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS
46


B. PROSPECTO

47Prospecto: información para el usuario

Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película
Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película

ambrisentan

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata
de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Volibris y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Volibris
3. Cómo tomar Volibris
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Volibris
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Volibris y para qué se utiliza

Volibris contiene la sustancia activa ambrisentan. Pertenece a un grupo de medicamentos llamados otros
antihipertensivos (usados para tratar la presión arterial alta).

Está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en adultos. La HAP consiste
en una presión sanguínea elevada de los vasos (las arterias pulmonares) que llevan la sangre del corazón a
los pulmones. En personas con HAP, estas arterias se hacen más estrechas, por lo que el corazón tiene que
trabajar más para bombear sangre hacia los pulmones. Esto hace que las personas se sientan cansadas,
mareadas y con dificultad para respirar.

Volibris ensancha las arterias pulmonares, facilitando la labor del corazón en bombear sangre a través de
ellas. Esto reduce la tensión arterial y alivia los síntomas.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Volibris

No tome Volibris
• si es alérgico a ambrisentan, a la soja o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6).
• si está embarazada, si está planeando quedarse embarazada, o si puede quedarse embarazada
porque no está utilizando un método fiable de control de la natalidad (anticonceptivo). Por favor lea
la información del apartado Embarazo.
• si está dando el pecho lea la información bajo el epígrafe “Lactancia materna”.
• si padece una enfermedad hepática. Consulte con su médico, quien decidirá si este medicamento
es o no adecuado para usted.
• si tiene fibrosis de los pulmones, de causa desconocida (fibrosis pulmonar idiopática).


48Advertencias y precauciones
Consulte a su médico antes de empezar a tomar este medicamento si tiene:
• problemas hepáticos
• anemia (reducción del número de glóbulos rojos)
• hinchazón de las manos, tobillos o pies causadas por una retención de líquido (edema periférico)
• enfermedad pulmonar donde las venas en los pulmones están bloqueados (enfermedad
venooclusiva pulmonar).

? Su médico decidirá si Volibris es o no adecuado para usted.

Necesitará hacerse análisis de sangre de forma regular
Antes de empezar a tomar Volibris, y periódicamente mientras lo esté tomando, su médico le realizará
análisis de sangre para verificar:

• si tiene anemia
• si su hígado funciona correctamente.

? Es importante que usted se haga estos análisis de sangre de forma regular mientras tome Volibris.

Los signos de que su hígado puede no estar funcionando adecuadamente incluyen:

• pérdida de apetito
• malestar (náuseas)
• vómitos
• temperatura elevada (fiebre)
• dolor de estómago (abdomen)
• coloración amarillenta de la piel o de los ojos (ictericia)
• oscurecimiento de la orina
• picor de la piel.

Si nota alguna de estas circunstancias:

? Informe a su médico inmediatamente.

Niños y adolescentes
Volibris no está recomendado para los niños y adolescentes menores de años 18 años, ya que se desconoce
la seguridad y la eficacia en este grupo de edad.

Toma de Volibris con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar
cualquier otro medicamento.

Su médico puede necesitar ajustar su dosis de Volibris si usted comienza a tomar ciclosporina A (un
medicamento utilizado después de un trasplante o para tratar la psoriasis).

Si está tomando rifampicina (un antibiótico usado para tratar infecciones graves) su médico le supervisará
cuando empiece a tomar Volibris.

Si está tomando otros medicamentos utilizados para tratar la HAP (iloprost, epoprostenol, sildenafil) su
médico puede necesitar monitolizarle.

? Informe a su médico o farmacéutico si usted está tomando este medicamento.


49Embarazo
Volibris puede dañar al feto concebido antes, durante o poco después del tratamiento.

?Si existe posibilidad de que se pueda quedar embarazada, use un método anticonceptivo fiable
mientras este tomando Volibris. Consulte a su médico sobre esto.

? No tome Volibris si usted está embarazada o planea quedarse embarazada.

? Si se queda embarazada o piensa que pueda estar embarazada mientras está tomando Volibris,
consulte a su médico inmediatamente.

Si es mujer y está en edad fértil, su médico le pedirá que se haga una prueba de embarazo antes de
empezar a tomar Volibris y periódicamente mientras esté tomando este medicamento.


Lactancia materna
Se desconoce si ambrisentan pasa a la leche materna humana.

? No dé el pecho mientras esté tomando Volibris. Consulte a su médico sobre esto.

Fertilidad
Si es hombre y está tomando Volibris, es posible que este medicamento disminuya su cantidad de
esperma. Hable con su médico si tiene alguna pregunta o duda al respecto.

Conducción y uso de máquinas
Volibris puede causar efectos adversos como hipotensión arterial, mareos, cansancio (ver sección 4) que
pueden afectar a su capacidad para conducir y usar máquinas. Los síntomas propios de su enfermedad
también pueden hacer disminuir su capacidad para conducir o usar máquinas

? No conduzca ni use máquinas si no se encuentra bien.

Volibris contiene lactosa, lecitina (soja) y rojo Allura AC aluminio Lake (E129)
Los comprimidos de Volibris contienen pequeñas cantidades de un azúcar llamado lactosa. Si su médico
le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares:

? Consulte a su médico antes de tomar Volibris.

Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si es alérgico a la soja, no use este
medicamento (ver sección 2 “no tome Volibris”).

Los comprimidos de Volibris contienen un colorante azoico llamado rojo Allura AC aluminio Lake
(E129), que puede causar reacciones alérgicas (ver sección 4).


3. Cómo tomar Volibris

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico
o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Cuánto Volibris tomar
La dosis habitual es de un comprimido de 5 mg, una vez al día. Su médico puede decidir aumentarle la
dosis a 10 mg, una vez al día.


50Si usted toma ciclosporina A, no tome más de un comprimido de 5 mg de Volibris, una vez al día.

Cómo tomar Volibris
Lo mejor es tomar el comprimido siempre a la misma hora del día. Trague el comprimido entero, con un
vaso de agua; no lo mastique ni lo parta. Puede tomar Volibris con o sin alimentos.

Cómo sacar el comprimido

Estos comprimidos vienen en un embalaje especial para prevenir que los niños los puedan sacar.

1. Separar un comprimido: rasgue por las líneas de corte para separar un alvéolo de la tira.
2. Abrir la lámina exterior: comenzando por la esquina coloreada, abra y separe la lámina a lo largo del
alvéolo.
3. Sacar el comprimido: empuje suavemente por un lado el comprimido a través de la lámina.
Si toma más Volibris del que debe
Si toma demasiados comprimidos, puede ser más propenso a tener efectos adversos, como dolor de
cabeza, sofocos, mareos, náuseas (malestar), o bajada de la presión arterial lo que pueden causar una leve
sensación de mareo:

? Pida consejo a su médico o farmacéutico si toma mas comprimidos de los prescritos.

Si olvidó tomar Volibris
Si olvida tomar una dosis de Volibris, tómela tan pronto como se acuerde y luego continúe como antes.

? No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

No deje de tomar Volibris sin el consejo de su médico
Volibris es un tratamiento que usted necesitará seguir tomando para controlar su HAP.


51?No deje de tomar Volibris a no ser que su médico se lo indique.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas
las personas los sufran.

Condiciones a las que usted y su médico deben estar atentos:

Reacciones alérgicas
Se trata de un efecto adverso poco frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 100 personas tratadas.
Puede notar que aparece una erupción o picor e hinchazón (generalmente de la cara, labios, lengua o
garganta), que puede causar dificultad para respirar o tragar.

Hinchazón (edema), especialmente de los tobillos y los pies
Este es un efecto adverso muy frecuente que puede afectar a más de 1 de cada 10 personas tratadas.

Insuficiencia cardíaca
Esto es debido a que el corazón no bombea suficiente sangre, causando dificultad para respirar, cansancio
extremo e hinchazón en los tobillos y en las piernas. Este es un efecto adverso frecuente que puede afectar
hasta 1 de cada 10 personas tratadas.

Anemia (número reducido de glóbulos rojos)
Se trata de un trastorno de la sangre que puede causar cansancio, debilidad, dificultad para respirar y
malestar general. A veces esto requiere una transfusión de sangre. Este es un efecto adverso
frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 10 personas tratadas.

Hipotensión (presión arterial baja)
Esto puede causar mareos. Este es un efecto adverso frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 10
personas tratadas.

?Informe a su médico inmediatamente si sufre estos efectos o si suceden de repente después de tomar
Volibris.

Es importante realizar análisis de sangre periódicos, para controlar si tiene anemia y que su hígado
funciona correctamente. Asegúrese de que también ha leído la información de la sección 2 sobre la
necesidad de hacerse análisis de sangre de forma regular y los signos de que su hígado puede no estar
funcionando adecuadamente.


Otros efectos adversos incluyen
Efectos adversos muy frecuentes:

• dolor de cabeza.


52Efectos adversos frecuentes:

• resultados anormales en los análisis de sangre para la función hepática
• empeoramiento de la dificultad para respirar poco después de empezar a tomar Volibris
• rinorrea o nariz taponada, congestión o dolor en los senos nasales
• estreñimiento
• dolor de estómago (abdomen)
• dolor o malestar torácico
• rubefacción (enrojecimiento de la piel)
• palpitaciones (latidos rápidos o irregulares del corazón)
• sensación de malestar (náuseas o vómitos)
• mareos
• diarrea
• sensación de cansancio o debilidad
• sangrado de nariz.

Efectos adversos poco frecuentes:

• desfallecimiento
• daño hepático
• inflamación del hígado causada por las propias defensas del organismo (hepatitis autoinmune).

?Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de Volibris

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y blíster después de
CAD.

La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Volibris
El principo activo es ambrisentan
Cada comprimidos recubierto con película contiene 5 ó 10 mg.

Los demás componentes son: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica,
estearato de magnesio, alcohol polivinílico, talco (E553b), dióxido de titanio (E171),
macrogol/polietilenglicol 3350, lecitina (soja) (E322) y rojo Allura AC aluminio Lake (E129).


53Aspecto del producto y contenido del envase
El comprimido de Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película es un comprimido rosa pálido,
cuadrado, convexo, con GS grabado en un lado y K2C en el otro lado.

El comprimido de Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película es un comprimido rosa oscuro,
ovalado, convexo, con GS grabado en un lado y KE3 en el otro lado.

Volibris se suministra en blíster unidosis como comprimidos recubiertos con película de 5 mg y 10 mg, en
envases de 10x1 ó 30x1 comprimidos.

Puede que no todos los tamaños de envases estén comercializados.

Titular de la autorización de comercialización
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Reino Unido

Responsable de la fabricación
Aspen Bad Oldesloe GmbH
Industriestrasse 32-36
D-23843 Bad Oldesloe
Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
????????
?????????? ????? ????
Te ?.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ceská republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0

54
55
[email protected] [email protected]
????da
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
???: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
??p???
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
???: + 357 22 39 70 00
[email protected]
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
[email protected]
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]


Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. También presenta enlaces con otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos.