Prospecto e instrucciones de ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos, compuesto por los principios activos VEMURAFENIB.

1. ¿Qué es ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Nº Registro: 12751001
Descripción clinica: Vemurafenib 240 mg 56 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 240 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 56 comprimidos
Principios activos: VEMURAFENIB
Excipientes: CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 25-11-2013
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 27-03-2012
Fecha de último cambio de situación de registro: 27-03-2012
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 27-03-2012
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/12751001/12751001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/12751001/12751001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ROCHE REGISTRATION LIMITED
Dirección: 6 Falcon Way Shire Park
CP: AL7 1TW
Localidad: Welwyn Garden City
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ROCHE FARMA, S.A.
Dirección: Eucalipto, 33
CP: 28016
Localidad: Madrid
CIF: A08023145

Prospecto e instrucciones de ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1 Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zelboraf 240 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 240 mg de vemurafenib (en forma de co-
precipitado de vemurafenib y succinato acetato de hipromelosa).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película (comprimido)
Comprimidos recubiertos con película de color blanco rosado a ligeramente anaranjado, ovalados de
aproximadamente 19 mm, con la inscripción grabada “VEM” en una de las caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no
resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con vemurafenib debe iniciarse y ser supervisado por un médico especializado en el uso
de medicamentos anticancerígenos. Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes
deben tener un diagnóstico de mutación BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado por un test
validado (ver secciones 4.4 y 5.1).

Posología
La dosis recomendada de vemurafenib es 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces al día
(equivalente a una dosis diaria total de 1.920 mg). Vemurafenib puede tomarse con o sin alimentos,
pero debe evitarse el consumo constante de las dos dosis diarias con el estómago vacío (ver sección
5.2).

Duración del tratamiento
El tratamiento con vemurafenib debe continuarse hasta progresión de la enfermedad o hasta que
aparezca una toxicidad no aceptable (ver las tablas 1 y 2 a continuación).

Dosis olvidadas
Si se olvida tomar una dosis, puede tomarla hasta 4 horas antes de la siguiente dosis para mantener el
régimen posológico de dos dosis diarias. No se deben administrar dos dosis a la vez.

Vómitos
En caso de vómitos tras la administración de vemurafenib, el paciente no debería tomar una dosis
adicional del medicamento, y el tratamiento deberá continuarse como de costumbre.

2 Ajustes de la posología
Para controlar las reacciones adversas o la prolongación del intervalo QTc puede ser necesario una
reducción de la dosis, una interrupción temporal y/o la interrupción permanente del tratamiento (ver
tablas 1 y 2). No se recomienda el ajuste de la posología por debajo de una dosis de 480 mg dos veces
al día.

En caso de que el paciente desarrolle un carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEc), se
recomienda continuar el tratamiento sin modificar la dosis de vemurafenib (ver secciones 4.4 y 4.8).

Tabla 1: Esquema de modificación de dosis en base al grado de cualquier reacción adversa

Grado (CTC-Reacción
Adversa)
(a)

Modificación de la dosis recomendada
Grado 1 o Grado 2 (tolerable) Mantener vemurafenib a una dosis de 960 mg dos veces
al día
Grado 2 (intolerable) o Grado 3
1
ª
Aparición de cualquier reacción
adversa de grado 2 o 3
Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta el grado 0
– 1. Reanudar la dosis a 720 mg dos veces al día
(o 480 mg dos veces al día si la dosis ya ha sido
disminuida).
2
ª
Aparición de cualquier reacción
adversa de grado 2 o 3o que
continúe después de interrumpir el
tratamiento
Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta el grado 0
– 1. Reanudar la dosis a 480 mg dos veces al día(o
interrumpir de forma permanente si la dosis ya ha sido
disminuida a 480 mg dos ves al día).
3
ª
Aparición de cualquier reacción
adversa de grado 2 o 3 o que
continúe después de la 2ª reducción
de dosis.
Interrumpir de forma permanente
Grado 4
1ª Aparición de cualquier reacción
adversa de grado 4
Interrumpir de forma permanente o temporalmente el
tratamiento con vemurafenib hasta el grado 0 – 1.
Reducir la dosis a 480 mg dos veces al día (o interrumpir
de forma permanente si la dosis ya ha sido disminuida a
480 mg dos veces al día).
2ª Aparición de cualquier reacción
adversa de grado 4 o que continúe
después de la 1ª reducción de dosis.
Interrumpir de forma permanente
(a)
La intensidad de las reacciones adversas clínicas se clasifican según los Criterios Common Terminology
Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

En un estudio fase II, no controlado, abierto, en pacientes con melanoma metastásico previamente
tratados, se ha observado una prolongación del intervalo QT dependiente de la exposición. El manejo
de la prolongación QT puede requerir medidas específicas de monitorización (ver sección 4.4)

3 Tabla 2: Esquema de modificación de dosis en base a la prolongación del intervalo QT.

Valor QTc Modificación de la dosis recomendada
QTc500 ms al comienzo No se recomienda el tratamiento
QTc aumenta por encima de 500 ms y
cambios 60 ms de los valores de
pretratamiento
Interrumpir de forma permanente
1ª aparición de QTc500 ms durante el
tratamiento y cambio de 60 ms de los valores
de pre-tratamiento
Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta
que QTc disminuya por debajo de 500 ms.
Ver medidas de monitorización en la sección
4.4.
Reducir la dosis de 720 mg dos veces al día (o
480 mg dos veces al día si la dosis ya ha sido
disminuida)
2º aparición de QTc500 ms durante el
tratamiento y cambio de 60 ms de los valores
de pre-tratamiento
Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta
que QTc disminuya por debajo de 500 ms.
Ver medidas de monitorización en la sección
4.4.
Reducir la dosis a 480 mg dos veces al día (o
interrumpir de forma permanente si la dosis ya
ha sido disminuida a 480 mg dos veces al día)
3ª aparición de QTc500 ms durante el
tratamiento y cambio de 60 ms de los valores
de pre-tratamiento
Interrumpir de forma permanente

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
No se requiere un ajuste específico de la dosis en pacientes con una edad 65 años.

Insuficiencia renal
Se disponen de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal. No se puede descartar un aumento
del riego de exposición en pacientes con insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia
renal grave deben monitorizarse estrechamente (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática
Se dispone de pocos datos en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia
hepática grave y moderada pueden tener aumentada la exposición y deben monitorizarse
estrechamente, ya que el vemurafenib se elimina por el hígado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de vemurafenib en niños y adolescentes
(18 años). No se disponen de datos.

Pacientes no caucásicos
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de vemurafenib en pacientes no-caucásicos. No se
dispone de datos.

Forma de administración
Los comprimidos de vemurafenib deben ingerirse enteros con agua. Los comprimidos de vemurafenib
no deben masticarse ni partirse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de tomar vemurafenib, se debe haber confirmado por un test validado que los pacientes tienen
un tumor con una mutación BRAF V600 positiva. No se ha establecido de forma convincente, la
eficacia y la seguridad de vemurafenib en pacientes con tumores que expresen mutaciones BRAF
V600 raras, diferentes a V600E y V600K (ver sección 5.1). Vemurafenib no debería usarse en
pacientes con melanoma maligno BRAF de tipo nativo.

Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo
anafilaxia (ver secciones 4.3 y 4.8). Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el
síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que
experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento
con vemurafenib.

Reacciones dermatológicas
En el ensayo clínico pivotal, en pacientes que recibieron vemurafenib se han notificado casos de
reacciones dermatológicas graves, incluyendo casos raros del Síndrome Stevens-Johnson y necrolisis
epidérmica tóxica. En la post-comercialización se han notificado reacciones de eosinofilia y síntomas
sistémicos (síndrome DRESS) asociadas con vemurafenib (ver sección 4.8). En los pacientes que
experimenten reacciones dermatológicas graves, el tratamiento con vemurafenib se debe interrumpir
de forma permanente.

Prolongación del intervalo QT
En un estudio fase II, no controlado, abierto, en pacientes con melanoma metastásico previamente
tratados, se ha observado una prolongación del intervalo QT dependiente de la exposición (ver sección
4.8). La prolongación del intervalo QT puede dar lugar a un aumento del riesgo de arritmias
ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes. No se recomienda el tratamiento con vemurafenib en
pacientes con alteraciones no corregibles de los parámetros electrolíticos (incluyendo el magnesio),
con síndrome de QT largo o que están tomando medicamentos, de los que se conoce que prolongan el
intervalo QT.
Antes del tratamiento con vemurafenib, después de un mes de tratamiento y tras la modificación de la
dosis, se debe controlar el electrocardiograma (ECG) y los electrolitos (incluyendo el magnesio) en
todos los pacientes. Se recomienda, particularmente en pacientes con insuficiencia hepática de
moderada a grave, una monitorización posterior de forma mensual durante los 3 primeros meses del
tratamiento, y luego con una frecuencia de 3 meses o más según se requiera clínicamente. No se
recomienda iniciar el tratamiento con vemurafenib en pacientes con QTc500 ms. Si durante el
tratamiento el intervalo QTc es superior a 500 ms, se debe interrumpir temporalmente la
administración de vemurafenib, corregir las alteraciones electrolíticas y controlar los factores de riesgo
cardíaco que aumentan el intervalo QT (p. ej. insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias). El
tratamiento se debe reiniciar una vez que el intervalo QTc disminuya por debajo de 500 ms y con dosis
inferiores a las descritas en la Tabla 2. Se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con
vemurafenib si el aumento del intervalo QTc alcanza valores 500 ms y a la vez se modifican 60 ms
respecto a los valores previos al tratamiento.

Reacciones oftalmológicas
Se han notificado reacciones oftalmológicas graves incluyendo uveítis, iritis y oclusión venosa
retiniana. Se debe controlar rutinariamente a los pacientes para detectar reacciones oftalmológicas.

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEc)
Se han notificado casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo los subtipos de
queratoacantoma o queratoacantoma mixto) en pacientes tratados con vemurafenib (ver sección 4.8).
Se recomienda que todos los pacientes se sometan a una evaluación dermatológica antes de iniciar el
tratamiento y que sean controlados durante el mismo con rutina. Se debe extirpar cualquier lesión
cutánea sospechosa, enviar para su evaluación patológica y tratar de acuerdo al protocolo estándar
local. El médico deberá examinar al paciente mensualmente y hasta seis meses después del tratamiento,
para el control del CCEc. En los pacientes que desarrollen carcinoma de células escamosas se
5 recomienda continuar con el tratamiento sin realizar ningún ajuste de dosis. La monitorización debe
mantenerse durante los 6 meses posteriores a la interrupción de vemurafenib o hasta que se inicie otro
tratamiento antineoplásico. Los pacientes deberán haber recibido instrucciones para que en el caso de
que aparezca cualquier cambio en su piel informen a su médico.

Carcinoma de células escamosas no cutáneo (CCEnc)
Se han notificado casos de carcinomas de células escamosas no cutáneas (CCEnc) en los ensayos
clínicos en los que los pacientes recibieron vemurafenib. Los pacientes deben someterse a una revisión
de cabeza y cuello, que consiste, en al menos una inspección visual de la mucosa oral y una palpación
de los nódulos linfáticos antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses durante el mismo. Además,
los pacientes deben someterse a un Escáner de tórax (Tomografía axial computarizada o TAC) antes y
cada 6 meses durante el tratamiento.
Se recomienda realizar una examinación anal y una examinación pélvica (para mujeres) antes y
después del tratamiento o cuando clínicamente este indicado.
Tras la interrupción de vemurafenib, debe continuarse con el control de detección de carcinomas de
células escamosas no cutáneos (CCEnc) durante 6 meses o hasta el inicio de otro tratamiento
antineoplásico. Los hallazgos anormales deben evaluarse clínicamente como se ha indicado
anteriormente.

Nuevo melanoma maligno primario
En los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas maligno primario. Estos casos
fueron controlados mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de
dosis. Tal y como se ha indicado anteriormente para el carcinoma de células escamosas, se deberán
controlar las lesiones cutáneas.

Otras Neoplasias
En base al mecanismo de acción, vemurafenib puede causar progresión de canceres asociados con
mutaciones RAS (ver sección 4.8). En pacientes con un cáncer previo o recurrente asociado con
mutación RAS se ha de valorar cuidadosamente, antes de administrar vemurafenib, los beneficios y
riesgos del tratamiento.

Lesiones hepáticas
Pueden aparecer alteraciones en los parámetros hepáticos de laboratorio con vemurafenib (ver sección
4.8). Se deben controlar las enzimas hepáticas (transaminasas y fosfatasa alcalina) y la bilirrubina
antes de comenzar el tratamiento y mensualmente durante el mismo, o según sea requerido
clínicamente. Las alteraciones en las pruebas de laboratorio pueden controlarse mediante la reducción
de la dosis, la interrupción temporal del tratamiento o la interrupción permanente del mismo (ver
secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática
No es necesario el ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes
con insuficiencia hepática moderada debido a metástasis hepática sin hiperbilirrubinemia deben
controlarse según las recomendaciones generales. Solo se dispone de datos muy reducidos en
pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Pacientes con insuficiencia hepática de
moderada a grave podrían tener un aumento en su exposición (ver sección 5.2). En consecuencia
podría estar justificado realizar un control estrecho, especialmente después de las primeras semanas
del tratamiento ya que puede ocurrir una acumulación tras un periodo largo (varias semanas). Además,
se recomienda controlar el ECG de forma rutinaria durante los tres primeros meses.

Insuficiencia renal
No es necesario el ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Solo se dispone de datos muy reducidos en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).
Los pacientes con insuficiencia renal grave deben utilizar vemurafenib con precaución y deben ser
controlados estrechamente.

6 Fotosensibilidad
Se ha notificado fotosensibilidad de moderada a grave en pacientes que recibieron vemurafenib en los
ensayos clínicos (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben ser informados de que deben evitar la
exposición al sol durante el tratamiento con vemurafenib. Asimismo, se les debe recomendar que
mientras estén tomando este medicamento, deben llevar ropa protectora, utilizar un protector solar de
amplio espectro Ultravioleta A (UVA)/ Ultravioleta B (UVB) y un protector labial (Factor de
Protección Solar = 30) cuando se encuentren al aire libre con el fin de prevenir las quemaduras solares.
En el caso de fotosensibilidad de grado 2 (intolerable) o superior, se recomienda modificar la dosis
(ver sección 4.2).

Efectos de vemurafenib sobre otros medicamentos
Vemurafenib puede aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos que se metabolizan
predominantemente por CYP1A2 y disminuir los niveles plasmáticos de medicamentos que se
metabolizan predominantemente por CYP3A4, incluyendo los anticonceptivos orales. Antes del
tratamiento concomitante con vemurafenib se deberá considerar realizar ajustes de dosis en aquellos
medicamentos que se metabolicen predominantemente vía CYP1A2 o CYP3A4 en base a sus ventanas
terapéuticas (ver secciones 4.5 y 4.6).

Cuando se utilice vemurafenib de forma concomitante con warfarina se deberá tener precaución y
considerar un mayor control del INR (International Normalized Ratio).

Efectos de otros medicamentos sobre vemurafenib
La farmacocinética de vemurafenib puede verse afectada por aquellos medicamentos que inhiben o
inducen P-gp (por ej, verapamilo, claritromicina, ciclosporina, ritonavir, quinidina, dronedarona,
amiodarona, itraconazol, ranolazina) (ver sección 4.5).

La administración concomitante de inductores potentes de la P-gp, glucuronidación, CYP3A4 (por
ejemplo rifampicina, rifabutina, carbamacepina, fenitoina o la hierba de San Juan (hipericina)), se
deben evitar siempre que sea posible (ver sección 4.5). Con el fin de mantener la eficacia de
vemurafenib se deberán considerar tratamientos alternativos con menor potencial inductor.

Administración concomitante de ipilimumab
En un ensayo en fase I, se notificaron aumentos asintomáticos grado 3 en las transaminasas (ALT/AST
5xULN) y en la bilirrubina (bilirrubina total 3xULN) con la administración concomitante de
ipilimumab (3mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces al día o 720 mg dos veces al día). Basándose
en estos datos preliminares, no está recomendada la administración concomitante de ipilimumab y
vemurafenib.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de vemurafenib en los sustratos CYP
Cuando se administró de forma conjunta una dosis única de cafeína después de la administración de
dosis repetidas de vemurafenib durante 15 días se observó inhibición del CYP1A2. Esto dio como
resultado un incremento medio de 2,5 veces (el máximo fue de 10 veces) de los niveles plasmáticos de
cafeína tras el tratamiento con vemurafenib. Vemurafenib puede incrementar los niveles plasmáticos
de sustancias que se metabolizan predominantemente por CYP1A2 y se debe considerar un ajuste de
dosis.

Cuando se administró de forma conjunta una dosis única de midazolam tras la administración repetida
de vemurafenib durante 15 días se observó una inducción del CYP3A4. Esto dio como resultado una
disminución media del 32 (con un máximo de hasta un 80) de los niveles plasmáticos de
midazolam tras el tratamiento con vemurafenib. Vemurafenib puede disminuir los niveles plásmaticos
de sustancias que se metabolizan predominantemente por CYP3A4. Basándonos en esto, la eficacia de
los anticonceptivos orales que se metabolizan vía CYP3A4 y que se utilicen de forma concomitante
con vemurafenib podría verse disminuida. Se debe considerar un ajuste de dosis para los sustratos de
CYP3A4 con estrecha ventana terapéutica(ver secciones 4.4 y 4.6).

7 Se ha observado in vitro una inducción leve del CYP2B6 por vemurafenib a una concentración de
vemurafenib de 10 µM. Se desconoce actualmente si vemurafenib a niveles de plasmáticos de 100 µM
observados en los pacientes en estado estacionario (aproximadamente 50 µg/ml) podría disminuir las
concentraciones plasmáticas de sustratos CYP2B6 administrados concomitantemente, tales como
bupropion.

Algunos pacientes mostraron un aumento en los niveles de warfarina (una media de un 20) cuando
se administró de forma conjunta una dosis única de warfarina tras la administración repetida de
vemurafenib durante 15 días (ver sección 4.4). Debe tenerse precaución cuando se administra de forma
conjunta vemurafenib y warfarina (CYP2C9) en pacientes con melanoma.

Vemurafenib inhibió CYP2C8 in vitro. Se desconoce la relevancia in vivo de este hallazgo, pero no se
puede excluir un riesgo de un efecto clínicamente relevante sobre la administración concomitante de
sustratos del CYP2C8.

Debido a la larga semivida de vemurafenib, el efecto inhibitorio completo de vemurafenib sobre un
medicamento concomitante podría no ser observado antes de los ocho primeros días de tratamiento
con vemurafenib. Tras la finalización del tratamiento con vemurafenib, puede ser necesario un periodo
de lavado de 8 días para evitar interacciones con el tratamiento posterior.

Efectos de vemurafenib en los sistemas transportadores de medicamentos
Estudios in vitro han demostrado que vemurafenib es un inhibidor de los transportadores P-gp y BCRP.
Se desconoce la relevancia clínica de esta información. No se puede excluir que vemurafenib pueda
aumentar los niveles plasmáticos de otros medicamentos transportados por P-gp (ej., aliskireno,
colchicina, digoxina, everolimus, fexofenadina) o BCRP (ej., metrotexato, mitoxantrona,
rosuvastatina).
Muchos fármacos anticancerosos son sustratos de P-gp y/o BCRP y por lo tanto hay un riesgo teórico
para una interacción con vemurafenib.
Actualmente se desconoce el posible efecto de vemurafenib en otros transportadores .

Efectos de la administración concomitante de otros medicamentos con vemurafenib
Estudios in vitro sugieren que el metabolismo de CYP3A4 y la glucuronidación son responsables del
metabolismo de vemurafenib. Parece ser que la excreción biliar es otra importante vía de eliminación
No existen datos clínicos disponibles que muestren la actividad de inducción o inhibición fuerte del
CYP3A4 y/o la actividad de las proteínas trasportadoras sobre los niveles de vemurafenib.
Vemurafenib se debe utilizar con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4,
de la glucoronidación, y/o de las proteínas trasportadoras (ej., ritonavir, saquinavir, telitromicina,
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir).
La administración concomitante de inductores potentes del P-gp, de la la glucoronidación, y/o del
CYP3A4 (ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina,fenitoina o hierba se San Juan [Hypericum
perforatum]) puede dar lugar a niveles sub-óptimos de vemurafenib y debería ser evitada.

Estudios in vitro han demostrado que vemurafenib es un sustrato de los trasportadores, P-gp y BCRP.
Se desconocen los efectos de los inductores e inhibidores del P-gp y BCRP sobre los niveles de
vemurafenib. No se puede excluir que la farmacocinética de vemurafenib pueda verse afectada por los
medicamentos que influyen sobre P-gp (ej. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol,
) o BCRP (ej.,ciclosporina, gefitinib).

Actualmente se desconoce si vemurafenib es también un sustrato de otras proteínas transportadoras.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y
durante un período de al menos 6 meses después del mismo.
Vemurafenib puede disminuir la eficacia de anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5).

8 Embarazo
No hay datos relacionados con el uso de vemurafenib en mujeres embarazadas.
No se ha demostrado evidencia de teratogenicidad de vemurafenib en embriones/fetos de rata o
conejos (ver sección 5.3). En estudios en animales, se observó que vemurafenib atraviesa la placenta.
No se debe administrar vemurafenib a mujeres embarazadas a no ser que los beneficios para la madre
superen los posibles riesgos para el feto.

Lactancia
Se desconoce si vemurafenib se secreta en la leche materna. No se puede excluir la existencia de
riesgo para los recién nacidos y los lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o
el tratamiento con vemurafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio
del tratamiento para la madre.

Fertilidad
No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la
fertilidad. Sin embargo, en un estudio de dosis repetidas en ratas y perros, no se observaron hallazgos
histopatológicos en los órganos reproductores (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han estudiado los efectos de vemurafenib en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los
pacientes deberán ser conscientes de posibles fatigas o problemas oculares que podrían ser una razón
para no conducir.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más comunes (RAM) ( 30) notificadas con vemurafenib incluyen artralgia,
fatiga, rash, reacciones de fotosensitibilidad, náuseas, alopecia y prurito. Se notificó de manera muy
frecuente carcinoma de células escamosas (CCEc) que en la mayoría de los casos fue tratado mediante
extirpación local.

Listado tabulado de las reacciones adversas
Las reacciones adversas (RAM) que fueron notificadas en los pacientes con melanoma se han
enumerado bajo la clasificación de órganos del sistema MedDRA frecuencia y grado de gravedad. La
siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:
Muy frecuentes: = 1/10
Frecuentes: = 1/100 a 1/10
Poco frecuentes: = 1/1.000 a 1/100
Raras = 1/10,000 a 1/1000
Muy raras 1/10,000

En esta sección, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) se basan en los resultados
obtenidos en 468 pacientes de un estudio abierto, aleatorizado, fase III en pacientes adultos con
melanoma estadío IV o no resecable con mutación BRAF V600 positiva y también de un estudio fase
II, de un solo brazo en pacientes con melanoma estadío IV con mutación BRAF V600 positiva, que
habían fallado previamente, al menos a un tratamiento sistémico anterior (ver sección 5.1). Además se
notifican las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) procedentes de los informes de
seguridad de todos los ensayos clínicos y de fuentes post-comercialización. Todos los términos
incluidos están basados en los porcentajes más altos observados entre los ensayos clínicos fase II y III.
Dentro de cada categoría por órganos y sistemas, la agrupación de las RAM se presentan en orden
decreciente de gravedad y para la evaluación de la toxicidad se notificaron utilizando la escala NCI-
CTCAE v 4.0 (criterios comunes de toxicidad).

9 Tabla 3: RAMs notificadas en pacientes tratados con vemurafenib en los ensayos fase II o fase
III y acontecimientos* procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos* y
fuentes post-comercialización
#
.

Clasificación por
órganos y sistemas
Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros
Infecciones e
infestaciones
Foliculitis
Neoplasias benignas,
malignas y no
especificadas (inc.
quistes y polipos)
Carcinoma de células
escamosas de la piel,
(c)
, queratosis
seborreica, papiloma
cutáneo
Carcinoma de células
basales, nuevo
melanoma primario

Carcinoma de células
escamosas no
cutáneo*
+

Leucemia
mielomonocítica
crónica
#§

Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Disminución del
apetito

Trastornos del
sistema nervioso
Cefalea, disguesia Parálisis del séptimo
nervio, mareo
Neuropatía periférica
Trastornos oculares Uveitis Oclusión venosa
retiniana

Trastornos vasculares Vasculitis
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Tos
Trastornos
gastrointestinales
Diarrea, vómitos,
naúseas,
estreñimiento

Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Reacciones de
fotosensibilidad,
queratosis actínica,
rash, rash
maculopapular, rash
papular, prurito,
hiperqueratosis,
eritema, alopecia,
sequedad cutánea,
quemadura solar
Síndrome de
Eritrodisestesia
palmoplantar,
Eritema nudoso,
queratosis pilar,
Necrolisis epidérmica
tóxica
(d)
, síndrome de
Stevens-Johnson
(e)


Reacción al fármaco
con eosinofilia y
sintomas sistémicos*
#

Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Artralgia, mialgia,
dolor en las
extremidades, dolor
musculoesquelético,
dolor de espalda
Artritis


10 Clasificación por
órganos y sistemas
Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros
Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración
Fatiga, pirexia,
edema periférico,
astenia

Exploraciones
complementarias
Aumento de las GGT
(b)

Aumento de la ALT
(b)
, aumento de la
fosfatasa alcalina
(b)
,
aumento de la
bilirubina
(b),

disminución de peso,
prolongación del
intervalo QT
Aumento de AST
(b)

* Acontecimientos procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos
# acontecimientos procedentes de experiencia post-comercialización
§Leucemia mielomonocítica crónica pre-existente con mutación RAS
+
Existe una posibilidad razonable de que se produzca una relación causal entre la toma de este medicamento y el
acontecimiento adverso

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Aumento de las enzimas hepáticas
(b)
Las alteraciones en las enzimas hepáticas notificadas en el ensayo clínico fase III se expresan a
continuación como la proporción de pacientes que han experimentado una modificación del valor
basal al grado 3 o 4 en las alteraciones de las enzimas hepáticas.
• Muy frecuentes: GGT
• Frecuentes: ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina
• Poco frecuentes: AST

La ALT, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina, no aumentaron a grado 4

Carcinoma cutáneo de células escamosas
(c)
(CCEc)
Se han notificado casos de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib. La incidencia en todos los
estudios de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib fue de aproximadamente del 20. La
mayoría de las lesiones extirpadas, analizadas por un laboratorio central independiente para su
evaluación patológica, fueron clasificados como un subtipo de carcinoma de células escamosas (CCE)-
queratoacantoma o caracterizados como queratoacantoma mixto (52). Muchas de las lesiones
clasificadas como “otras” (43) fueron lesiones cutáneas benignas (ej. verruga vulgar, queratosis
actínica, queratosis benigna, quistes/ quistes benignos). El CCEc se manifestó normalmente al
comienzo del tratamiento con un tiempo medio hasta la primera aparición de entre 7 y 8 semanas.
Aproximadamente un 33 de los pacientes que sufrieron CCEc, tuvieron 1 manifestación con un
tiempo medio entre las manifestaciones de 6 semanas. Los casos de CCEc fueron normalmente
tratados mediante una simple extirpación quirúrgica y los pacientes generalmente continuaron con el
tratamiento sin modificar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Carcinoma de células escamosas no cutáneo (CCEnc)
Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas no cutáneos (CCEnc) que afectaban a
pacientes tratados con vemurafenib mientras estaban participando en un ensayo clínico. La supervisión
del CCEnc debe realizarse tal y como se indica en la sección 4.4.

Nuevo melanoma primario
En los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos fueron
controlados mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. La
monitorización de las lesiones cutáneas debe realizarse tal y como se ha indica en la sección 4.4.

11 Reacciones de hipersensibilidad
(d)

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo
anafilaxis. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson,
rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de
hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento con vemurafenib (ver sección 4.4).

Reacciones dermatológicas
(e)

En el ensayo clínico pivotal se han notificado reacciones dermatológicas graves en pacientes que
recibieron vemurafenib, incluyendo casos raros del Síndrome de Stevens-Johnson y de necrolisis
epidérmica tóxica. En los pacientes que experimenten una reacción dermatológica grave, vemurafenib
debe ser interrumpido permanentemente.

Prolongación del intervalo QT
El análisis de los datos centralizados del electrocardiograma de un sub-estudio QT, abierto, no
controlado, fase II con 132 pacientes con una dosis de 960 mg dos veces al día de vemurafenib
(NP22657) mostraron una prolongación en el intervalo QTc dependiente de la exposición. El efecto en
el intervalo QTc medio permaneció estable entre 12-15 ms después del primer mes de tratamiento,
observándose la mayor prolongación del intervalo QTc medio (15,1 ms; límite superior del IC del
95: 17,7 ms) dentro de los 6 primeros meses (n=90 pacientes). Dos pacientes (1,5) desarrollaron
valores absolutos de QTc 500 ms (CTC Grado 3) desde la primera dosis del tratamiento y solamente
un paciente (0,8) mostró un cambio en el QTc con respecto al valor basal de 60 ms (ver sección
4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
En el ensayo fase III, 94 de los 336 pacientes (28) con melanoma metastásico no resecable tratados
con vemurafenib fueron = 65 años. Los pacientes de edad avanzada (= 65 años) pueden ser más
susceptibles a experimentar reacciones adversas, incluyendo CCEc, disminución del apetito y
alteraciones cardiacas.

Sexo
Durante los ensayos clínicos con vemurafenib, las reacciones adversas de grado 3 notificadas con
mayor frecuencia en mujeres que en hombres, fueron rash, artralgia y fotosensibilidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto específico para tratar la sobredosis de vemurafenib. Los pacientes que sufran
reacciones adversas deben recibir el tratamiento sintomático apropiado. No se han observado casos de
sobredosis con vemurafenib en los ensayos clínicos. En caso de sospecha de sobredosis, debe
suspenderse el tratamiento con vemurafenib e iniciar los cuidados de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa, código ATC:
L01XE15

12 Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Vemurafenib es una molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de la
de la serina-treonina quinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF, las cuales sustituyen el
aminoácido valina en la posición 600, dan lugar a la activación de las proteínas BRAF, las cuales
actúan promoviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que
normalmente son requeridos para la proliferación.
Resultados preclínicos generados en las valoraciones bioquímicas han demostrado que vemurafenib
puede inhibir de forma potente las quinasas BRAF mediante la activación de la mutación del codón
600 (Tabla 4).

Tabla 4 Actividad inhibidor quinasa del vemurafenib frente a las diferentes quinasas BRAF

Quinasa Frecuencia estimada en melamona
con mutación V-600
(f)

Concentración Inhibitoria 50
(nM)
BRAF
V600E
93,2 10
BRAF
V600K
5,6 7
BRAF
V600R
1 9
BRAF
V600D
0,1 7
BRAF
V600G
0,1 8
BRAF
V600M
0,1 7
BRAF
V600A
0 14
BRAF
WT
NA 39

(f)
Estimado a partir de 2099 melanomas con mutaciones confirmadas en el codón 600 de BRAF, en la base de
datos pública COSMIC, release 54 (Julio 2011).

Este efecto inhibidor ha sido confirmado en las valoraciones de fosforilación de ERK y de anti-
proliferación celular utilizando líneas celulares de melanoma que expresan mutaciones V-600 del
BRAF. En valoraciones celulares anti-profileración, las líneas celulares IC50 frente a las V600
mutadas (líneas celulares mutadas V600E, V600R, V600D y V600K) variaron desde 0,016 hasta
1,131 µM, mientras que la concentración inhibitoria de las líneas celulares 50 frente a los tipos nativos
de BRAF fueron 12,06 y 14,32 µM, respectivamente.

Determinación del estado de la mutación BRAF
Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes deben haber confirmado, por un test
validado, la mutación positiva V600 de BRAF en el tumor. En los ensayos clínicos fase II y fase III,
los pacientes elegibles se identificaron utilizando un ensayo de detección de la reacción en cadena de
la polimerasa a tiempo real (Test de Cobas® 4800 para la mutación BRAF V600). Este equipo de
ensayo tiene el marcado CE y se utiliza para evaluar el status de la mutación BRAF del ADN aislado
de una muestra de tejido tumoral fijada con formol e incluida en parafina (FFPE). Esta prueba se ha
diseñado para detectar con alta sensibilidad la mutación predominate de BRAF V600E (por debajo del
5 de secuencias de V600E en un fondo de secuencias de tipo salvaje a partir del ADN-FFPE
derivado). Estudios no clínicos y clínicos con análisis retrospectivos de secuencias han demostrado
que el ensayo también detecta las mutaciones menos comunes de BRAF V600D y V600K, con menor
sensibilidad. De las muestras disponibles de los estudios clínicos y no clínicos (n=920) que habían
sido identificadas con la mutación positiva en el Test de cobas y que adicionalmente fueron analizadas
por secuenciación, no se identificaron muestras de tipo nativo, tanto en la secuenciación por Sanger
como por la secuencia 454

Seguridad y eficacia clínica

La eficacia de vemurafenib ha sido evaluada en 336 pacientes de un ensayo clínico fase III (NO25026)
y 132 pacientes de un ensayo clínico fase II (NP 22657). Un requerimiento para todos los pacientes
fue que tuvieran melanoma avanzado con mutación BRAF V600 de acuerdo al Test de Mutación
V600 cobas 4800.

13 Resultados de un estudio fase III (NO25026) en pacientes no tratados previamente
Un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico, internacional, fase III apoya el uso de vemurafenib en
pacientes con melanoma metastático o no resecable con mutación BRAF V600E positiva no tratados
previamente. Los pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con vemurafenib (960 mg dos
veces al día) o dacarbazina (1000 mg/m
2
en el día 1 de cada 3 semanas).

Se aleatorizaron un total de 675 pacientes para recibir vemurafenib (n=337) o dacarbazina (n=338). La
mayoría de los pacientes aleatorizados para recibir vemurafenib, fueron hombres (56) y de raza
caucasiana (99), la edad media fue de 54 años (un 24 fueron = 65 años), todos los pacientes tenían
un estado dentro de la escala de actividad del grupo oncológico cooperativo (ECOG) de 0 ó 1, y la
mayoría de los pacientes (65) tenían un estadio M1c de la enfermedad. Las variables principales
finales de eficacia fueron la a supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP).

En un análisis interno pre-especificado con fecha de corte de 30 de diciembre de 2010, se observó una
mejoría significativa en las variables principales del ensayo de SG (p0,0001) y SLP (p0,0001) (test
de log-rank no estratificado). La recomendación del Comité de Monitorización de Datos de Seguridad
(Upon Data Safety Monitoring Board (DSMB)) fue que estos resultados fueran liberados en enero de
2011 y que se modificará el estudio para permitir que los pacientes con dacarbazina se cruzarán al otro
grupo y pudieran recibir vemurafenib. Los análisis de supervivencia post-hoc a partir de entonces se
llevaron a cabo tal y como se describe en la tabla 5.

Tabla 5: Supervivencia Global en pacientes no tratados previamente con melanoma con
mutación BRAF V600 positiva según se define en el estudio a la fecha de corte de datos (N=338
dacarbazina, N=337 vemurafenib)

Fecha de corte de
datos

Tratamiento Número de muertes
()
Hazard Ratio
(IC del 95)
Número de
pacientes que
cruzaron de brazo
()
dacarbazina 75 (22) 30 diciembre de
2010 vemurafenib 43 (13)
0,37 (0,26; 0,55)

0 (no aplicable)
dacarbazina 122 (36) 31 de marzo de
2011 vemurafenib 78 (23)
0,44 (0,33; 0,59)
(g)


50 (15)
dacarbazina 175 (52) 3 de octubre de
2011 vemurafenib 159 (47)
0,62 (0,49; 0,77)
(g)
81 (24)
dacarbazina 200 (59) 1 de febrero de 2012
vemurafenib 199 (59)
0,70 (0,57; 0,87)
(g)
83 (25)
dacarbazina 236 (70)
20 de diciembre de
2012 vemurafenib 242 (72)
0,78 (0,64; 0,94)
(g)
84 (25)
(g)
Resultados censurados en la fecha de cruce de pacientes
Resultados no-censurados en la fecha del cruce de pacientes: 31 de marzo del 2011: RR (IC del 95) = 0,47
(0,35; 0,62); 3 de octubre del 2011: RR (IC del 95) = 0,67 (0,54; 0,84) ; 1 de febrero del 2012: RR (IC del
95)= 0,76 (0,63; 0,93); 20 de diciembre del 2012: RR (IC del 95) =0,79 (0,66;0,95)

14 Figura 1: Curvas de SG de Kaplan-Meier – pacientes no tratados previamente (corte de datos:
20 de diciembre de 2012)
La tabla 6 muestra el efecto del tratamiento para todas las variables de estratificación pre-especificadas
las cuales se establecieron como factores pronóstico.

Tabla 6: Supervivencia global en pacientes no tratados previamente con melanoma con
mutación positiva BRAF V600 estratificados por LDH, estadio del tumor y estatus ECOG
(análisis de seguimiento, fecha de corte de datos 20 de diciembre de 2012, resultados censurados
en el momento del cruce de pacientes)

Variable de estratificación Nº Hazard Ratio Intervalo de Confianza del 95
LDH normal 391 0,88 0,67; 1,16
LDH ULN 284 0,57 0,44; 0,76
Estadio IIIc/M1A/M1B 234 1,05 0,73; 1,52
Estadio MIC 441 0,64 0,51; 0,81
ECOG PS=0 459 0,86 0,67; 1,10
ECOG PS=1 216 0,58 0,42; 0,9
LDH: Lactato Deshidrogenasa, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

La Tabla 7 muestra la tasa de respuesta global y supervivencia libre de progresión en pacientes no
tratados previamente con melanoma con mutación positiva BRAF V600.

15 Tabla 7: Tasa de respuesta global y supervivencia libre de progresión en pacientes no tratados
previamente con melanoma con mutación positiva BRAF V600

vemurafenib dacarbazina Valor de p
(h)

Fecha de corte: 30 de diciembre de 2010
(i)

Tasa de Respuesta Global
(IC de 95 CI)
48,4
(41,6; 55,2)
5,5
(2,8; 9,3)
0,0001
Supervivencia Libre de
Progresión Hazard ratio
(IC del 95)
0,26
(0,20; 0,33)
0,0001
Número de acontecimientos
()
104 (38) 182 (66)
Mediana de SLP (meses)
(IC del 95)
5,32
(4,86; 6,57)
1,61
(1,58; 1,74)

Fecha de corte de datos: 1 de febrero de 2012
(j)

Supervivencia Libre de
Progresión Hazard ratio
(IC del 95)
0,38
(0,32; 0,46)
0,0001
Número de acontecimientos
()
277 (82) 273 (81)
Mediana de SLP (meses)
(IC del 95)
6,87
(6,14; 6,97)
1,64
(1,58; 2,07)


(h)
Prueba de log-rank no estratificada para SLP y prueba de chi-cuadrado para la Tasa de Respuesta Global.
(i)
A 30 de diciembre de 2010, se evaluó la SLP en un total de 549 pacientes y la tasa de respuesta global en 439
pacientes.
(j)
A 1 de febrero de 2012, se evaluó la actualización de los análisis de SLP post-hoc en 675 pacientes.

Un total de 57 pacientes de los 673 cuyos tumores fueron analizados retrospectivamente por
secuenciación, mostraron tener melanoma con mutación positiva BRAF V600K en el ensayo
NO25026. Aunque limitado a este bajo número de pacientes, los análisis de eficacia de estos pacientes
con tumores V600K-positivo sugirieron un beneficio similar del tratamiento de vemurafenib en
términos de SG, SLP y mejor respuesta global confirmada. No se dispone de datos en pacientes con
melanoma que alberguen mutaciones raras de V600 diferentes a V600E y V600K.

Resultados del ensayo fase II (NP22657) en pacientes que fallaron al menos a un al tratamiento
previo

Se realizó un ensayo fase II, de un solo brazo, multicéntrico, multinacional con 132 pacientes que
tenían melanoma metastático con mutación BRAF V600E positiva de acuerdo al Test de Mutación
BRAF V600 4800 y que habían recibido previamente al menos un tratamiento. La mediana de la edad
fue de 52 años con un 19 de pacientes mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes fueron
hombres (61), de raza caucasiana (99), y con un estadio de la enfermedad M1c (61). Un cuarenta
y nueve por ciento de los pacientes habían fallado a = 2 tratamientos previos.
Con una mediana de seguimiento de 12,9 meses (variando desde 0,6 hasta 20,1), la variable principal
de mejor tasa de respuesta global confirmada (RC+RP) tal y como fue evaluada por un comité de
revisión independiente (IRC) fue del 53 (IC del 95: 44, 62). La mediana de la supervivencia
global fue de 15,9 meses (IC del 95: 11,6; 18,3). La tasa de supervivencia global a los 6 meses fue
del 77 (IC del 95: 70, 85) y a los 12 meses fue 58 (IC del 95: 49, 67).
Nueve de los 132 pacientes reclutados en el ensayo NP22657 tuvieron tumores con mutación V600K
positiva de acuerdo a la secuenciación de Sanger retrospectiva. Entre estos pacientes, 3 tuvieron una
RP, 3 tuvieron EE, 2 tuvieron PE y uno no fue evaluable.

16 5.2 Propiedades farmacocinéticas

Vemurafenib es un fármaco de Clase IV (baja solubilidad y permeabilidad), de acuerdo a los criterios
descritos en Biopharmaceutics Classification System. Los parámetros farmacocinéticos para
vemurafenib se determinaron utilizando un análisis no compartimental en un ensayo fase I y en
ensayos fase III (20 pacientes tras 15 días de administración de dosis de 960 mg dos veces al día y 204
pacientes en el estado estacionario día 22), así como un análisis farmacocinético poblacional
utilizando el conjunto de los datos de 458 pacientes. De estos pacientes, 457 fueron de raza caucásica.

Absorción
Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de vemurafenib 240 mg. Vemurafenib
a dosis de 960 mg dos veces al día se absorbe con una mediana de Tmáx de aproximadamente 4 horas.
Vemurafenib exhibe una alta variabilidad inter-paciente. En el ensayo fase II, la AUC
0-8h
y la C
max
en
el día 1 fueron 22,1 ± 12,7 µg ·h/mL y 4,1 ± 2,3 µg/mL. Tras la administración multiple de
vemurafenib de dos dosis diarias se produjo acumulación. En el análisis no compartimental, tras dosis
con 960 mg de vemurafenib dos veces al día, la relación Día 15 / Día 1 fue de 15 a 17 veces la AUC, y
de 13 a 14 veces la C
max
, obteniendo una AUC
0-8h
y una C
max
de 380,2 ± 143,6 µg ·h/mL y 56,7 ±
21,8 µg/mL, respectivamente, bajo condiciones de estado estacionario.
La comida (con alto contenido en grasa) aumenta la biodisponibilidad relativa de una dosis única de
960 mg de vemurafenib. La relación entre las medias geométricas durante el estado de alimentación y
ayuno para las C
max
y

AUC fueron de 2,6 y 4,7 veces, respectivamente. La mediana de T
max
aumentó
de 4 a 8 horas cuando se administró una dosis única de vemurafenib con comida.
Actualmente, se desconoce el efecto de la comida en la exposición de vemurafenib en el estado
estacionario. El consumo constante de vemurafenib con el estómago vacío podría dar lugar a una
exposición en el estado estacionario significativamente menor que cuando el consumo de vemurafenib
se hace con o tras un corto tiempo después de la comida. Se espera que el consumo ocasional de
vemurafenib con el estómago vacío tenga una influencia limitada sobre la exposición en el estado
estacionario, debido a la alta acumulación de vemurafenib en el estado estacionario. Los datos de
seguridad y eficacia de los estudios pivotales se recogieron de pacientes que tomaron vemurafenib con
o sin comida
La variabilidad en la exposición de vemurafenib también puede ocurrir debido a las diferencias en el
contenido del fluido gastro-intestinal, volumen, pH, motilidad y tiempo de transición y composición
de la bilis.
En el estado estacionario, la exposición media de vemurafenib en plasma es estable durante el
intervalo de 24 horas, según indicó el resultado de la relación promedio de 1,13 entre las
concentraciones antes y 2-4 horas después de la dosis de la mañana.
Tras la administración oral, la tasa de absorción constante para la población de pacientes con
melanoma metastático se estimó en 0,19 h
-1
(con 101 de variabilidad entre pacientes).

Distribución
El volumen de distribución aparente para vemurafenib en los pacientes con melanoma metastático se
estimó en 91 L (con un 64,8 de variabilidad entre pacientes). In vitro, la unión del vemurafenib a las
proteínas plasmáticas humanas es muy alta (99).

Biotransformación
Las proporciones relativas de vemurafenib y de sus metabolitos se caracterizaron en un estudio de
balance de masa en humanos con una dosis única de vemurafenib marcado en
14
C administrado por vía
oral. La principal enzima responsable del metabolismo de vemurafenib in vitro es CYP3A4. Los
metabolitos de conjugación (glucuronización y glicosilación) también fueron identificados en
humanos. Sin embargo, el componente predominante en plasma (95) fue el compuesto original.
Aunque el metabolismo parece que no produce una cantidad relevante de metabolitos en plasma, no se
puede excluir la importancia del metabolismo por excreción.

Eliminación
El aclaramiento aparente de vemurafenib en pacientes con melanoma metastático se estimó en
29,3 L/día (con un 31,9 de variabilidad entre pacientes). La semivida de eliminación poblacional
17 estimadada mediante un análisis farmacocinético poblacional para vemurafenib es de 51,6 horas (el
rango del percentil 5º y 95º de las semividas estimadas individual es 29,8 – 119,5 horas).

En el estudio de balance de masas en humanos con vemurafenib administrado por vía oral, se recuperó
una media del 95 de la dosis dentro de los 18 días. La mayoría del material relacionado con
vemurafenib (94) se recuperó en heces, y 1 en la orina. Sin embargo, debido a que no se conoce
la biodisponibilidad absoluta, no hay certeza acerca de la importancia que puede tener la excreción
renal y hepática del aclaramiento del componente original de vemurafenib. Vemurafib es un sustrato e
inhibidor in vitro de P-gp.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
La edad no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de vemurafenib, según
el análisis farmacocinético poblaciónal.

Sexo
El análisis farmacocinético poblacional indicó que el aclaramiento aparente (CL/F) era un 17 mayor
y que el volumen de distribución aparente (V/F) era un 48 mayor en hombres que en mujeres. Sin
embargo, las diferencias en la exposición no son lo suficientemente grandes como para justificar un
ajuste de dosis en función del tamaño corporal o sexo.

Insuficiencia renal
En el análisis farmacocinético poblacional utilizando los datos de los ensayos clínicos en pacientes con
melanoma metastásico, la insuficiencia renal leve y moderada no influyó en el aclaramiento aparente
de vemurafenib (aclaramiento de creatinina 40 ml /min). No hay datos en pacientes con insuficiencia
renal grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática
En base a los datos preclínicos y a un estudio de balance de masa en humanos, la mayor parte de
vemurafenib se elimina por vía hepática. En el análisis farmacocinético poblacional utilizando los
datos de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, los aumentos en AST y ALT en
hasta tres veces el límite superior del rango normal no influyeron en el aclaramiento aparente de
vemurafenib. Los datos son insuficientes para determinar el efecto de la insuficiencia hepática a nivel
metabólico y excretor sobre la farmacocinética de vemurafenib (ver secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica
No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de vemurafenib en pacientes
pediátricos.

5.3 Datos preclínicos sobre la seguridad

El perfil de seguridad preclínica de vemurafenib se evaluó en ratas, perros y conejos.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, identificaron el hígado y la médula ósea como órganos
diana en el perro. En el ensayo llevado a cabo en perros durante 13 semanas, se observaron efectos
tóxicos reversibles en el hígado (necrosis hepatocelular y degeneración hepática) con exposiciones por
debajo a las previstas en la práctica clínica (en base a comparaciones de AUC). En un ensayo en perros
de 39 semanas BID, que finalizó prematuramente, se detectó necrosis de la médula ósea focal en un
perro, con exposiciones similares a las previstas en la práctica clínica (en base a comparaciones de la
AUC). En un estudio citotóxico in vitro en medula ósea, se observó una ligera citotoxicidad en algunas
de las poblaciones celulares linfo-hematopoyéticas de ratas, perros y humanos, a concentraciones
clínicamente relevantes.

En cultivos de fibroblastos murinos tras radiación UVA, vemurafenib ha demostrado ser fototóxico in
vitro, pero no en un estudio in vivo en ratas a dosis de hasta 450 mg/kg/día (con niveles inferiores a las
exposiciones clínicas previstas basado en la comparación de AUC).
18 No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar su efecto sobre la
fertilidad. Sin embargo, en los estudios de dosis repetidas, no se recogieron hallazgos histopatológicos
en los órganos reproductores de los machos y de las hembras, en ratas y en perros en dosis de hasta
450 mg/kg/día (con niveles inferiores a las exposiciones clínicas previstas basado en la comparación
de AUC). No se ha observado teratogenicidad en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos
a dosis de hasta 250 mg/kg/día y 450 mg/kg/día, respectivamente, dando lugar a niveles por debajo de
la exposición clínica prevista (basado en la comparación de AUC). Sin embargo, las exposiciones en
los estudios de desarrollo embriofetal estuvieron por debajo de los niveles clínicos basado en la
comparación de AUC, es por tanto difícil definir en que medida estos resultados pueden ser
extrapolados a humanos. Por lo tanto, no se puede excluir un efecto de vemurafenib en el feto. No se
han realizado estudios acerca del desarrollo pre- y post-natal.

No se detectaron signos de genotoxicidad en los ensayos in vitro (mutación bacteriana [test de AMES],
aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) ni en los test in vivo en micronúcleos de la médula
ósea de ratas realizado con vemurafenib.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con vemurafenib.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo
Croscarmelosa sódica
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Hidroxipropilcelulosa

Recubrimiento
Poli(alcohol vinílico)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Talco
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio – aluminio troquelados en dosis unitarias
Contenido: 56x1 comprimidos recubiertos con película (7 blíster de 8x1 comprimidos)

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
19

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/751/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 17 febrero de 2012


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la
Agencia Europea de Medicamentos : http://www.ema.europa.eu/
20


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
21 A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la fecha de presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se
pueden presentar conjuntamente.
22


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO


23


A. ETIQUETADO

24
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zelboraf 240 mg comprimidos recubiertos con película
vemurafenib


2 PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 240 mg de vemurafenib
(en forma de co-precipitado de vemurafenib y succinato acetato de hipromelosa).


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

56 x 1 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad


25 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/751/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

zelboraf

26
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLISTER TROQUELADO UNIDOSIS


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zelboraf 240 mg comprimidos
vemurafenib


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Ltd.


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. OTROS


27


B. PROSPECTO

28 Prospecto: información para el paciente

Zelboraf 240 mg comprimidos recubiertos con película
Vemurafenib

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas,
aunque presenten los mismos síntomas de enfermedad que usted, ya que puede perjudicarles.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos
que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4


Contenido del prospecto:
1. Qué es Zelboraf y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zelboraf
3. Cómo tomar Zelboraf
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Zelboraf
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es Zelboraf y para qué se utiliza

Zelboraf es un medicamento contra el cáncer que contiene el principio activo vemurafenib. Se utiliza
para tratar pacientes adultos con melanoma que se ha extendido a otras partes del cuerpo o no puede
ser extraído por cirugía.

Solamente puede utilizarse en pacientes que tengan un cambio (mutación) en el gen llamado “BRAF”.
Este cambio puede hacer que el melanoma se desarrolle.

Zelboraf actúa sobre las proteínas producidas a partir de este gen modificado y ralentiza o detiene el
desarrollo de su cáncer.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zelboraf

No tome Zelboraf:
• Si es alérgico a vemurafenib o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6). Los síntomas de las reacciones alérgicas pueden incluir hinchamiento
de la cara, los labios o la lengua, dificultad al respirar, erupciones, o sensación de mareo.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico antes de tomar Zelboraf.

29 Reacciones alérgicas
• Mientras esté tomando Zelboraf puede tener reacciones alérgicas, que pueden llegar a ser
graves. Interrumpa el tratamiento con Zelboraf y solicite inmediatamente ayuda médica, si tiene
alguno de los síntomas de una reacción alérgica como son hinchamiento de la cara, los labios o la
lengua, dificultad al respirar, erupciones, o sensación de mareo.

Reacciones graves de la piel
• Mientras esté tomando Zelboraf puede tener reacciones graves de la piel. Interrumpa el
tratamiento con Zelboraf y consulte inmediatamente con su médico si tiene una erupción de la
piel con cualquiera de los siguientes síntomas: ampollas en la piel, ampollas o llagas en la boca,
descamación de la piel, fiebre, enrojecimiento o hinchazón de la cara, las manos o plantas de los
pies.

Historia previa de cáncer
• Informe a su médico si ha tenido un tipo de cáncer diferente al melanoma, ya que Zelboraf
puede causar progresión de ciertos tipos de cánceres.

Trastornos del corazón
• Informe a su médico si tiene un problema cardíaco, como es una alteración en la actividad
eléctrica de su corazón llamada “prolongación del intervalo QT”.
• Su médico le realizará pruebas para comprobar si su corazón funciona correctamente antes y
durante su tratamiento con Zelboraf. En caso necesario, su médico puede decidir interrumpir
temporalmente o de forma permanente su tratamiento con Zelboraf.

Problemas en los ojos
• Su médico debe examinar sus ojos mientras esté tomando Zelboraf. Consulte inmediatamente
a su médico si tiene dolor, hinchazón, enrojecimiento, visión borrosa u otros cambios en la visión
mientras este en tratamiento.

Inspeccione su piel antes, durante y después del tratamiento
• Si nota algún cambio en su piel durante el uso de este medicamento, por favor consulte a su
médico tan pronto como sea posible.
• Normalmente durante su tratamiento y hasta 6 meses después, su médico le inspeccionará la piel
para buscar un tipo de cáncer llamado “carcinoma cutáneo de células escamosas”.
• Normalmente, esta lesión aparece en zonas de la piel dañadas por el sol, permanece localizada y
puede ser tratada mediante operación quirúrgica.
• Si su médico le diagnostica este tipo de cáncer de piel, se lo tratarán o le derivarán a otro médico
para su tratamiento.
• Además, su médico necesita inspeccionar su cabeza, cuello, boca, glándulas linfáticas y le
realizará regularmente un escaner. Esto es una medida de precaución en caso de que desarrolle un
cáncer de células escamosas dentro de su cuerpo. También se recomienda un examen genital
(para las mujeres) y un examen anal antes y después de terminar el tratamiento.
• Mientras esté tomando Zelboraf podría desarrollar nuevas lesiones de melanoma. Estas lesiones
generalmente son retiradas por cirugía y los pacientes continúan con su tratamiento. El control de
estas lesiones se realiza tal y como se ha indicado anteriormente para el carcinoma de células
escamosas cutáneas.

Problemas en el riñón o hígado
• Informe a su médico si tiene problemas en el riñón o hígado. Esto podría afectar a la actividad
de Zelboraf. Además, su médico le realizará algunos análisis de sangre para controlar la función
de su hígado.

Protección solar
• Si está tomando Zelboraf, puede volverse más sensible a la luz del sol y padecer quemaduras
solares que pueden ser graves. Durante el tratamiento, evite la exposición de su piel
directamente a los rayos del sol.
30 • Si se va a exponer al sol:
• Utilice ropa que proteja su piel, incluyendo la cabeza y la cara, brazos y piernas
• Utilice un protector labial y un protector solar de amplio espectro (Factor de protección
solar (SPF) de 30, renovando la aplicación cada dos o tres horas)
• Esto le ayudará a protegerle de las quemaduras solares.

Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de Zelboraf en niños y adolescentes. No se conocen los efectos de Zelboraf
en niños menores de 18 años.

Uso de Zelboraf con otros medicamentos
Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente o podría tener que tomar
cualquier otro medicamento. Esto es muy importante, ya que la administración de más de un
medicamento a la vez puede aumentar o disminuir su efecto farmacológico.

Por favor es importante que informe a su médico si está tomando:
• Medicamentos conocidos por afectar el modo de los latidos de su corazón:
• medicamentos para los problemas del ritmo cardíaco (ej. quinidina, amiodarona)
• medicamentos para la depresión (ej. amitriptilina, imipramina)
• medicamentos para las infecciones bacterianas (ej. azitromicina, claritromicina)
• medicamentos para las náuseas y vómitos (ej. ondansetron, domperidona).
• Medicamentos que se eliminan principalmente por unas proteínas metabólicas llamadas CYP1A2
(ej cafeina, olanzapina, teofilina) o CYP3A4 (ej. algunos anticonceptivos orales) o llamadas
CYP2C8.
• Medicamentos que interfieren con una proteína llamada P-gp o BCRP (ej. verapamilo,
ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol, gefitinib).
• Medicamentos que podrían verse influenciados por una proteína llamada P-gp (ej., aliskirina,
colchicina, digoxina, everolimus, fexofenatidina) o por una proteína llamada BCRP (ej.,
metrotexato, mitoxantrona, rosuvastatina).
• Medicamentos que estimulan a las proteínas metabólicas llamadas CYP3A4 o al proceso de
metabolización llamado glucuronización (ej rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o la
hierba de San Juan).
• Un medicamento que se usa para prevenir la formación de coágulos sanguíneos llamado
warfarina.
• Un medicamento llamado YERVOY (ipilimumab, otro medicamento para el tratamiento del
melanoma). La combinación de este medicamento con Zelboraf no está recomendada por verse
aumentada la toxicidad en hígado.

Si está tomando alguno de estos medicamentos (o si no está seguro), por favor, comuníqueselo a su
médico antes de tomar Zelboraf.

Embarazo y lactancia
• Use un método anticonceptivo apropiado durante el tratamiento y durante al menos 6 meses
tras finalizar el tratamiento. Zelboraf puede disminuir la eficacia de algunos anticonceptivos
orales. Informe a su médico si está tomando un anticonceptivo oral.
• No se recomienda el uso de Zelboraf durante el embarazo, a menos que su médico considere que
el beneficio para la madre supera al riesgo para el bebe. No existe información sobre la seguridad
de Zelboraf en mujeres embarazadas. Informe a su médico si está embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada.
• Se desconoce si alguno de los componentes de Zelboraf pasa a través de la leche materna. No se
recomienda la lactancia durante el tratamiento con Zelboraf.

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

31 Conducción y uso de máquinas
No se conoce si Zelboraf afecta a la capacidad para conducir o usar máquinas. La sensación de fatiga o
los problemas en los ojos pueden ser un motivo para que usted no conduzca.


3. Cómo tomar Zelboraf

Siga exactamente las instrucciones de administración de Zelboraf indicadas por su médico. En caso de
duda, consulte de nuevo a su médico.

Cuántos comprimidos debe tomar
• La dosis recomendada es de 4 comprimidos dos veces al día (un total de 8 comprimidos).
• Tome 4 comprimidos por la mañana. Luego tome 4 comprimidos por la noche.
• Si nota cualquier efecto adverso, su médico podría disminuirle la dosis para continuar con su
tratamiento. Tome siempre Zelboraf como le haya indicado su médico.
• En caso de vómitos, continúe tomando Zelboraf como lo hace normalmente y no tome una dosis
adicional.

Tome sus comprimidos
• No tome de forma regular Zelboraf con el estómago vacío.
• Trague los comprimidos enteros con un vaso de agua.

Si toma más Zelboraf del que debe
Si toma más Zelboraf del que debe, informe a su médico inmediatamente. Tomar más Zelboraf puede
aumentar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. No se han observado casos de
sobredosis con Zelboraf.

Si olvidó tomar Zelboraf
• Si olvidó tomar una dosis y faltan más de 4 horas hasta la siguiente dosis, tome la dosis que le
correspondía tan pronto como lo recuerde. Tome la dosis siguiente según la pauta habitual.
• Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, sáltese la dosis olvidada y siga tomando
Zelboraf según la pauta habitual.
• No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Zelboraf
Es importante tomar Zelboraf durante el tiempo de tratamiento prescrito por su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Zelboraf puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves
Si sufre:
• Hinchazón de la cara, labios o lengua
• Dificultad para respirar
• Erupción (rash)
• Sensación de desmayo.
Informe a su médico inmediatamente. No tome más comprimidos de Zelboraf hasta que haya
informado a su médico.

32 Por favor, informe a su médico si nota cualquier cambio en su piel tan pronto como sea posible.

A continuación se enumeran los efectos adversos por orden de frecuencia:

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes
• Erupción o rash, picor, piel seca o escamosa
• Trastornos en la piel incluyendo verrugas
• Un tipo de cáncer de piel (carcinoma de células escamosas)
• Quemaduras solares
• Mayor sensibilidad a la luz solar
• Pérdida de apetito
• Dolor de cabeza
• Cambios en la percepción de los sabores
• Diarrea
• Estreñimiento
• Sensación de mareo (náuseas), vómitos
• Pérdida de pelo
• Dolor en los músculos o las articulaciones, dolor musculoesquelético
• Dolor en las extremidades
• Dolor de espalda
• Sensación de cansancio (fatiga)
• Fiebre
• Hinchazón, habitualmente en las piernas (edema periférico)
• Cambios en los resultados de las pruebas del hígado (aumento de la GGT).
• Tos

Frecuentes: puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes:
• Tipo de cánceres de piel (carcinoma de células basales, nuevo melanoma primario)
• Erupción en la piel
• Síndrome palmoplantar (es decir, enrojecimiento, descamación de la piel o ampollas en manos y
pies).
• Inflamación del ojo (uveítis)
• Parálisis facial de Bell (una forma de parálisis facial que con frecuencia es reversible)
• Sensación de hormigueo o quemazón de manos o pies
• Inflamación de las articulaciones
• Inflamación en la raíz del pelo
• Pérdida de peso
• Cambios en los resultados de las pruebas del hígado (aumento de la ALT, fosfatasa alcalina y
bilirubina).
• Mareo
• Cambios en la actividad eléctrica del corazón (prolongación del intervalo QT).

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes:
• Reacciones alérgicas que pueden incluir hinchamiento de la cara y dificultad para respirar
• Bloqueo del flujo sanguíneo a una parte del ojo (oclusión venosa retinal)
• Problemas con los nervios que puede producir dolor, perdida de sensación y/o debilidad muscular
(neuropatía periférica)
• Inflamación de los vasos sanguíneos
• Cambios en los resultados de las pruebas de hígado (aumento de la AST)
• Un tipo de cáncer (carcinoma de células escamosas no cutáneo).

Raros: pueden afectar a más de 1 de cada 1.000 pacientes
• Progresión de un tipo de cáncer de sangre pre-existente (leucemia Mielomonocítica Crónica con
mutación NRAS)
33 • Un tipo de reacción de piel grave caracterizada por un rash acompañada de fiebre e inflamación de
órganos internos como hígado y riñón.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Zelboraf

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Zelboraf después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el blister después
de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

No tire los medicamentos por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico dónde tirar los
medicamentos que ya no utiliza. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Zelboraf
• El principio activo es vemurafenib. Cada comprimido recubierto con película contiene
240 miligramos (mg) de vemurafenib (en forma de co-precipitado de vemurafenib y succinato
acetato de hipromelosa).
• Los demás componentes son:
• Sílice coloidal anhidra, croscarmelosa sodica, hidroxipropil celulosa y estearato de
magnesio
• Recubrimiento: óxido de hierro rojo, Macrogol 3350, alcohol de polivinilo, talco y
dióxido de titanio.

Aspecto del producto y contenido del envase
Zelboraf 240 mg comprimidos recubiertos con película son de color blanco rosado a ligeramente
anaranjado. Son ovalados con la inscripción grabada “VEM” en una de las caras. Se presenta en
envases blíster de aluminio troquelado unidosis de 56 x 1 comprimidos.

Titular de la autorización de comercialización
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

Responsable de la fabricación
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639
Grenzach-Wyhlen
Alemania

34 Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
????????
??? ???????? ????
???: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Ceská republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800

Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380

Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00

????da
Roche (Hellas) A.E.
???: +30 210 61 66 100

Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739

España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88

France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel:+385 1 4722 333

România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01

Ireland
Roche products (Ireland) Ltd.
Tel:+353 (0) 1 469 0700

Slovenija
Roche farmacevtska dru?ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201

Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

35 K ?p???
G. ?. Staµ?t?? & S?a ?td.
???: +357 - 22 76 62 76

Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000


Fecha de la última revisión de este prospecto: MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento : http://www.ema.europa.eu/

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