Prospecto e instrucciones de ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica, compuesto por los principios activos IBRITUMOMAB TIUXETAN.

1. ¿Qué es ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica?
2. ¿Para qué sirve ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica?
3. ¿Cómo se toma ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica

Nº Registro: 3264001
Descripción clinica: Ibritumomab tiuxetán 1,6 mg/ml radiofármaco 2 ml 1 kit
Descripción dosis medicamento: 1,6 mg/ml
Forma farmacéutica: EQUIPO DE REACTIVOS PARA PREPARACIÓN RADIOFARMACÉUTICA
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 equipo para preparación radiofarmacéutica
Principios activos: IBRITUMOMAB TIUXETAN
Excipientes: FOSFATO DISODICO DODECAHIDRATADO, ACETATO SODICO, CLORURO DE SODIO, FOSFATO POTASICO DIBASICO, HIDROXIDO SODICO
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 18-02-2004
Fecha de último cambio de situación de registro: 18-02-2004
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 18-02-2004
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/03264001/03264001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/03264001/03264001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: SPECTRUM PHARMACEUTICALS B.V.
Dirección: Prins Bernhardplein 200
CP: NL 1097 JB
Localidad: Amsterdam
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: SPECTRUM PHARMACEUTICALS B.V.
Dirección: Prins Bernhardplein 200
CP: NL 1097 JB
Localidad: Amsterdam
CIF:

Prospecto e instrucciones de ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION, 1 equipo para preparación radiofarmacéutica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Zevalin se suministra en forma de equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con
itrio-90.
El equipo contiene un vial de ibritumomab tiuxetan, un vial de acetato de sodio, un vial de solución
tampón y un vial de reacción vacío.

Un vial de ibritumomab tiuxetan contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan* en 2 ml de solución
(1,6 mg por ml).
*Anticuerpo monoclonal IgG
1
murino, producido mediante tecnología de ADN recombinante, en una
línea de células de ovario de hámster chino y conjugado con el agente quelante MX-DTPA.

La formulación final tras el marcaje radiactivo contiene 2,08 mg de ibritumomab tiuxetan (
90
Y) en un
volumen total de 10 ml

Excipientes

Este medicamento puede contener hasta 28 mg de sodio por dosis, dependiendo de la concentració n
de radioactividad. Lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres
en sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión.

Vial de ibritumomab tiuxetan: solución transparente e incolora.
Vial de acetato de sodio: solución transparente e incolora.
Vial de solución tampón: solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zevalin marcado con itrio -90 (
90
Y) está indicado como tratamiento de consolidación después de la
inducción de la remisión en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente . No se ha
establecido el beneficio de Zevalin después de rituximab asociado a la quimioterapia.

Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma
no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab.

4.2 Posología y forma de administración

Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) sólo debe ser recibido, manipulado y administrado por personal
cualificado y debe ser preparado con arreglo a los requerimientos de seguridad radiológica y de
calidad farmacéutica (para más detalles, consulte también las secciones 4.4, 6.6 y 12).

Posología
Zevalin debe utilizarse previo tratamiento con rituximab. Por favor, para detalles del uso de
rituximab consulte su ficha técnica.
La pauta de tratamiento consiste en dos administraciones intravenosas de rituximab y una
administración de la solución de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y), en el siguiente orden:

Día 1: perfusión intravenosa de 250 mg/m
2
de rituximab.

Día 7 u, 8º ó 9º:

- Perfusión intravenosa de 250 mg/m
2
rituximab justo antes (no más de cuatro horas) de la
administración de la solución de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y).

- Perfusión intravenosa durante 10 minutos de solución de Zevalin marcado con itrio- 90
(
90
Y).

Uso repetido: No se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con Zevalin.

La dosis de radiactividad recomendada de la solución de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) es:

Tratamiento de linfoma no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario
a rituximab:

- Pacientes con = 150.000 plaquetas/mm
3
: 15 MBq/kg de peso corporal.
- Pacientes con 100.000 a 150.000 plaquetas/mm
3
: 11 MBq/kg.

La dosis máxima no debe exceder los 1.200 MBq.

Uso repetido: No se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con Zevalin marcado
con itrio-90 (
90
Y).

Tratamiento de consolidación después de la inducción de la remisión en pacientes con linfoma
folicular sin tratamiento previo:

- Pacientes con = 150.000 plaquetas/mm³: 15 MBq/kg, hasta un máximo de 1.200 MBq.
- En los pacientes con menos de 150.000 plaquetas por mm³, ver sección ‘4.4’.

Uso repetido: No se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con Zevalin marcado
con itrio-90 (
90
Y).

Poblaciones especiales
• Uso pediátrico

El uso de Zevalin en niños y adolescentes menores de 18 años no está recomendado debido a la
ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. 4

• Pacientes geriátricos
Se dispone de datos limitados en los pacientes de edad avanzada (= 65 años). En conjunto, no se
observaron diferencias en cuanto a la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los más
jóvenes.
• Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

• Pacientes con insuficiencia renal
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Forma de administración

La solución de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) debe prepararse según la sección 12.
Antes de la administración al paciente, el porcentaje de radioincorporación de Zevalin marcado con
itrio-90 (
90
Y) preparado debe comprobarse según el procedimiento establecido en la sección 12.
Si el promedio de pureza radioquímica es inferior al 95, la preparación no debe administrarse.

La solución para perfusión preparada debe administrarse como perfusión lenta durante 10 minutos.
La perfusión no debe administrarse en forma de bolo intravenoso.

La perfusión de Zevalin se puede realizar directamente, deteniendo el flujo de una bolsa de perfusión
y administrándolo directamente en la vía. Es necesario colocar un filtro de baja unión a proteínas de
0,2 ó 0,22 µm en la vía entre el paciente y el sistema de perfusión. Tras la perfusión de Zevalin, la
vía debe lavarse con, al menos, 10 ml de solución inyectable de suero salino fisiológico al 0,9
(9 mg/ml).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al ibritumomab tiuxetan, al cloruro de itrio o a alguno de los excipientes.

- Hipersensibilidad al rituximab o a otras proteínas derivadas de los murinos.

- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dado que la pauta de Zevalin incluye el rituximab, ver también la ficha técnica del rituximab.

Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) sólo debe ser recibido, manipulado y administrado por personal
cualificado para el uso y manipulación de radionucleidos por las autoridades competentes , dentro de
un ámbito clínico designado. Su recepción, preparación, uso, transporte, conservación y eliminación
están sujetos a las normas y/o autorizaciones/licencias correspondientes por parte de los organismos
oficiales competentes..
Los radiofármacos deben ser preparados por el usuario de manera que satisfagan tanto los requisitos
de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Deben tomarse las precauciones asépticas
adecuadas, en cumplimiento de los requerimientos de las Normas de Correcta Fabricación de
medicamentos.
Las perfusiones deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, que
tenga a su inmediata disposición instalaciones y equipos de reanimación completos (ver las
precauciones de los radiofármacos también en las secciones ‘4.2 y 12’).

Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) no debe administrarse a los pacientes que puedan presentar signos
de toxicidad hematológica que amenacen la vida.

No debe administrarse Zevalin a los pacientes que se mencionan a continuación, ya que no se han
establecido su seguridad y eficacia:
- pacientes con infiltración de la médula ósea por células linfomatosas en una proporción
superior al 25;
- pacientes tratados previamente con radioterapia externa sobre más del 25 de la médula ósea
activa;
- pacientes que reciban Zevalin como monoterapia con recuentos de plaquetas 100.000/mm
3
y
pacientes que reciban Zevalin como tratamiento de consolidación, después de la inducción de
la remisión, con recuentos de plaquetas 150.000/mm
3
;
- pacientes con recuentos de neutrófilos 1.500/mm
3
;
- pacientes sometidos previamente a trasplante de médula ósea o a tratamiento de soporte con
células madre hematopoyéticas;

• Toxicidad hematológica

Se requiere precaución especial en lo que respecta a la depleción de la médula ósea. En la mayoría
de los pacientes, la administración de Zevalin (después del tratamiento previo con rituximab) produce
una citopenia grave y prolongada, que generalmente es reversible (ver sección 4.8). Por lo tanto,
después del tratamiento con Zevalin, deben controlarse cada semana los recuentos sanguíneos
completos y de plaquetas, hasta que las concentraciones se restablezcan o cuando esté clínicamente
indicado. El riesgo de toxicidad hematológica puede estar aumentado después del tratamiento previo
con pautas que contienen fludarabina (para más detalles, ver sección 4.5).

• Tratamiento con factores de crecimiento
Los pacientes no deben recibir tratamiento con factores de crecimiento, por ejemplo G-CSF, durante
las tres semanas previas al tratamiento con Zevalin, y tampoco durante las dos semanas tras finalizar
el tratamiento, con el fin de evaluar correctamente la reserva adecuada de médula ósea, y debido a la
posible sensibilidad a la radiación de las células mieloides con división rápida (ver también
sección 4.5).

• Anticuerpos antimurinos humanos
En los pacientes que hayan recibido proteínas de origen murino antes del tratamiento con Zevalin se
debe analizar la presencia de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA). Los pacientes que hayan
desarrollado HAMAs pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son
tratados con Zevalin u otras proteínas de origen murino.

Después del uso de Zevalin, por lo general es necesario determinar la presencia de HAMA en los
pacientes antes de que reciban otro tratamiento con proteínas de origen murino.

• Reacciones a la perfusión
Pueden producirse reacciones a la perfusión durante o tras la administración de Zevalin, después del
tratamiento previo con rituximab. Entre los signos y síntomas de las reacciones a la perfusión pueden
incluirse mareos, tos, náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, taquicardia, astenia, pirexia y
escalofríos (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión potencialmente grave, el
tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

• Hipersensibilidad
Tras la administración de Zevalin se observan con frecuencia reacciones de hipersensibilidad. Se
producen reacciones graves de hipersensibilidad, incluidas las reacciones anafilácticas, en 1 de
los pacientes (ver también sección 4.8). En caso de reacciones de hipersensibilidad, la perfusión de
Zevalin debe interrumpirse inmediatamente. Debe disponerse de medicamentos para el tratamiento
de las reacciones por hipersensibilidad, tales como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides,
para su empleo inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de rituximab o
Zevalin. 6

• Reacciones mucocutáneas graves

Se han comunicado reacciones mucocutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson,
algunas con desenlace mortal, en asociación con Zevalin, tras el tratamiento previo con rituximab. El
tiempo de aparición de las reacciones varió entre unos días y meses. El tratamiento debe
interrumpirse en los pacientes que sufran una reacción mucocutánea grave, .

• Anticoncepción

No se han realizado estudios a largo plazo en animales sobre los efectos en la fertilidad y la función
reproductora. Existe un riesgo potencial de que la radiación ionizante de Zevalin marcado con itrio-
90 (
90
Y) pudiera causar efectos tóxicos en las gónadas femeninas y masculinas. Dada la naturaleza
del compuesto, las mujeres en edad fértil y también los varones deben utilizar métodos
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zevalin y hasta 12 meses después (ver también
secciones 4.6 y 5.2).

• Inmunización
No se han estudiado ni la seguridad ni la eficacia de la inmunización con cualquier vacuna,
especialmente con las vacunas de virus vivos, después del tratamiento con Zevalin. Debido al posible
riesgo de presentar infecciones víricas, no se recomienda administrar vacunas de virus vivos a los
pacientes que hayan recibido recientemente Zevalin (ver sección 4.5). Debe tenerse en cuenta una
capacidad potencialmente limitada para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica a
cualquier vacuna después del tratamiento con Zevalin.

• Linfoma no Hodgkin con afectación del sistema nervioso central
No se dispone de datos en pacientes con linfoma del SNC, ya que estos pacientes no fueron incluidos
en los estudios clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zevalin en los pacientes con linfoma
no Hodgkin con afectación del sistema nervioso central.

• Extravasación
Durante la inyección de Zevalin es necesario mantener una monitorización estrecha en busca de
pruebas indicativas de extravasación, con el fin de evitar daños tisulares secundarios a la radiación.
En caso de producirse algún signo o síntoma de extravasación, la perfusión debe detenerse
inmediatamente y reanudarse en otra vena.

• Excipientes
La solución final de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) contiene hasta 28 mg de sodio por dosis,
dependiendo de la concentración de la radioactividad. Los pacientes con una dieta pobre en sodio
deben tener esto en cuenta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen interacciones conocidas con otros medicamentos. No se han realizado estudios de
interacciones.

Los pacientes no deberán recibir tratamiento con factores de crecimiento, por ejemplo G-CSF,
durante las tres semanas previas al tratamiento con Zevalin, y tampoco durante las dos semanas tras
finalizar la pauta de tratamiento, (ver también sección 4.4).

En un ensayo clínico en el que se administró Zevalin como tratamiento de consolidación después de
una quimioterapia de primera línea, se observó una mayor frecuencia de neutropenia y
trombocitopenia intensas y prolongadas en los pacientes que habían recibido Zevalin en un plazo de
cuatro meses después de una quimioterapia asociada de fludarabina con mitoxantrona y/o
ciclofosfamida, en comparación con los pacientes que habían recibido cualquier otra quimioterapia .
Por lo tanto, el riesgo de toxicida d hematológica puede estar aumentado cuando se administra 7
Zevalin poco tiempo después ( 4 meses) de las pautas que contienen fludarabina (ver también
sección 4.4).
.
No se han estudiado ni la seguridad ni la eficacia de la inmunización con cualquier vacuna,
especialmente vacunas de virus vivos, después del tratamiento con Zevalin (ver también la sección
“Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No se han realizado estudios sobre el efecto del ibritumomab tiuxetan en la reproducción de
animales. Dado que se sabe que las IgG atraviesan la placenta y debido al riesgo significativo
asociado a la radiación, Zevalin está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Debe descartarse la existencia de embarazo antes del inicio del tratamiento en las mujeres.

Debe suponerse que cualquier mujer con una falta en su periodo menstrual está embarazada mientras
no se demuestre lo contrario y deben plantearse otros tratamientos que no impliquen la utilización de
radiación ionizante.

Las mujeres en edad fértil y también los varones deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
durante el tratamiento con Zevalin

y hasta los 12 meses siguientes.
Lactancia
Aunque se desconoce si el ibritumomab tiuxetan se excreta por la leche humana, se sabe que las IgG
maternas se excretan por la leche humana. Por consiguiente, las mujeres deben interrumpir la
lactancia ya que se desconoce la posibilidad de absorción e inmunosupresión en el lactante . Zevalin
se debe utilizar tras el pre-tratamiento con rituximab, con el que no se recomienda la lactancia hasta
los 12 meses después del tratamiento (por favor, para más detalles, consulte la Ficha Técnica de
rituximab).

Fertilidad
No se han realizado estudios en animales para determinar los efectos de Zevalin sobre la fertilidad en
los machos o las hembras. Existe el riesgo potencial de que la radiación ionizante de Zevalin
marcado con itrio-90 (
90
Y) pudiera causar efectos tóxicos en las gónadas femeninas y masculinas (ver
secciones 4.4 y 5.3). Se debe informar a los pacientes de que la fertilidad puede verse afectada y que
la criopreservación del semen puede ser considerada por los pacientes varones.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Zevalin puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pues se han notificado
mareos como efecto secundario frecuente.

4.8 Reacciones adversas

La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede dar como resultado la aparición
de segundas neoplasias y de defectos hereditarios. Es necesario asegurarse de que los riesgos de la
radiación son menores que los de la propia enfermedad.
Dado que Zevalin se emplea después del tratamiento previo con rituximab (ver detalles en la
sección 4.2), ver también la Ficha Técnica de rituximab.

El perfil de seguridad global de Zevalin después del tratamiento previo con rituximab se basa en los
datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o transformado,
en recaída o refractario a rituximab, estudiados en cinco ensayos clínicos , en los datos de un estudio
con 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después de la remisión
de la inducción en primera línea, y en la vigilancia post-comercialización. 8

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Zevalin
después del tratamiento previo con rituximab son trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia,
anemia, infecciones, pirexia, náuseas, astenia, escalofríos, petequias y fatiga.

Las reacciones adversas más graves en los pacientes que recibieron Zevalin después del tratamiento
previo con rituximab son las siguientes:
• Citopenias graves y prolongadas (ver también “Advertencias y precauciones especiales de
empleo”)
• Infecciones
• Hemorragia asociada a la trombocitopenia
• Reacciones mucocutáneas graves (ver también “Advertencias y precauciones especiales de
empleo”)
• Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda

Se han notificado desenlaces mortales por cada una de las siguientes reacciones adversas graves.
Estas notificaciones se originaron tanto en ensayos clínicos como en la experiencia post-
comercialización:
• Infección
• Sepsis
• Neumonía
• Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda
• Anemia
• Pancitopenia
• Hemorragia asociada a la trombocitopenia
• Hemorragia intracraneal asociada a la trombocitopenia
• Reacciones mucocutáneas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson

En la siguiente tabla se representan las frecuencias de las reacciones adversas que se consideran por
lo menos posiblemente relacionadas con Zevalin después del tratamiento previo con rituximab. Estas
reacciones adversas al fármaco se basan en 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de
bajo grado, folicular o transformado en recaída o refractario, estudiados en cinco ensayos clínicos .
Además, las reacciones adversas marcadas con ** se observaron en el estudio con 204 pacientes que
recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación, después de la inducción de la remisión en
primera línea, cuando estuvo indicado. Las reacciones adversas al fármaco identificadas sólo durante
la vigilancia post-comercialización, y cuya frecuencia no se pudo calcular, se enumeran bajo
“frecuencia no conocida”.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se clasifican según la frecuencia y la
clasificación de órganos y sistemas (MedDRA).

Los grupos de frecuencias se definen según la siguiente convención:
(muy frecuentes: =1/10; frecuentes: =1/100 a 1/10; poco frecuentes: =1/1.000 a 1/100; raras:
=1/10.000 a 1/1.000; muy raras: 1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o durante la vigilancia post -
comercialización en los pacientes tratados con Zevalin, después del tratamiento previo con rituximab.

Clasificación de
órganos y sistemas
(MedDRA)
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no
conocida
Infecciones e
infestaciones
Infección* Sepsis*,
Neumonía*,
Infección de las vías
urinarias
Candidiasis oral

Neoplasias benignas,
malignas y no
especificadas (incl
quistes y pólipos)
Dolor tumoral,
Síndrome
mielodisplásico/Leuce
mia mieloide aguda*
Meningioma
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Trombocitopenia,
Leucopenia,
Neutropenia,
Anemia*
Neutropenia febril,
Pancitopenia*,
Linfocitopenia

Trastornos del sistema
inmunológico
Reacción de
hipersensibilidad

Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Anorexia
Trastornos
psiquiátricos
Ansiedad,
Insomnio

Trastornos del sistema
nervioso
Mareo,
Cefalea,


Trastornos cardíacos Taquicardia
Trastornos vasculares Petequias** Hemorragia asociada
a trombocitopenia*
Hipertensión**
Hipotensión**
Hemorragia
intracraneal
asociada a
trombocitop
enia*

Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Tos,
Rinitis

Trastornos
gastrointestinales
Náuseas Vómitos,
Dolor abdominal,
Diarrea,
Dispepsia,
Irritación de la
garganta,
Estreñimiento

Trastornos del
aparato reproductor y
de la mama
Amenorrea**
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Erupción cutánea,
Prurito

Reacción
mucocutánea
(incluyendo el
síndrome de
Stevens-
Johnson)* 10
Clasificación de
órganos y sistemas
(MedDRA)
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no
conocida
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Artralgia,
Mialgia,
Dolor de espalda,
Dolor de cuello

Trastornos generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Astenia,
Fiebre,
Escalofríos,
Fatiga**
Dolor,
Síndrome gripal,
Malestar,
Edema periférico,
Aumento de la
sudoración

Extravasación
con reacciones
posteriores en
el lugar de la
perfusión,
Lesión en el
tejido que
circunda al
linfoma y
complicaciones
causadas por la
tumefacción
del linfoma
* Se han descrito casos mortales.
** Se ha observado en un estudio con 204 pacientes que recibían Zevalin como tratamiento de consolidación
después de de la inducción de la remisión en primera línea.


El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus
sinónimos y trastornos relacionados.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático
En los ensayos clínicos se ha observado con frecuencia toxicidad hematológica, y es limitante de
la dosis (ver también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
La mediana del tiempo para que las plaquetas y los granuloc itos en la sangre alcanzaran los
puntos más bajos fueron de aproximadamente 60 días tras el inicio del tratamiento. En los
ensayos clínicos con la indicación de linfoma no Hodgkin en recaída o refractario, se comunicó
una trombocitopenia de grado 3 ó 4, con medianas del tiempo hasta la recuperación de 13 y
21 días, y neutropenia de grado 3 ó 4, con medianas del tiempo hasta la recuperación de 8 y
14 días. Después de la administración de Zevalin como tratamiento de consolidación después de
de la inducción de la remisión en primera línea, las medianas de los tiempos hasta la
recuperación fueron de 20 y 35 días para la trombocitopenia de grado 3 ó 4, y de 20 y 28 días
para la neutropenia de grado 3 ó 4.

• Infecciones e infestaciones
- Datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o
transformado, en recaída o refractario estudiados en cinco ensayos clínicos :
Durante las 13 primeras semanas después del tratamiento con Zevalin, los pacientes
presentaron infecciones con mucha frecuencia. Se notificaron con frecuencia infecciones de
grados 3 y 4. Durante el seguimiento, se produjeron infecciones con frecuencia. De éstas, el
grado 3 fue frecuente, y el 4, poco frecuente.
- Datos de 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después de
la inducción de la remisión en primera línea:
Las infecciones se observaron con mucha frecuencia.
Las infecciones pueden ser bacterianas, micóticas, víricas, incluida la reactivación de virus
latentes.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 11
Se han recibido notificaciones de extravasación, con la posterior reacción en el lugar de la
perfusión, por ejemplo, dermatitis en el lugar de la perfusión, descamación en el lugar de la
perfusión, y úlcera en el lugar de la perfusión.
La radiación asociada a Zevalin podría causar lesión en el tejido circundante al linfoma y
complicaciones causadas por la tumefacción del linfoma.

• Trastornos del sistema inmunológico
Datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o
transformado, en recaída o refractario estudiados en cinco ensayos clínicos:
Tras la administración de Zevalin, con frecuencia se observan reacciones de hipersensibilidad.
Las reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4), incluidas las reacciones anafilácticas, se
producen en menos del 1 de los pacientes (ver también la sección “Advertencias y
precauciones especiales de empleo”).

• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
- Neoplasias malignas secundarias
El síndrome mielodisplásico (SMD) / leucemia mieloide aguda (LMA) se han notificado en
cinco de 211 pacientes asignados al tratamiento con Zevalin.
El riesgo de presentar mielodisplasia o leucemia secundaria después del tratamiento con
fármacos alquilantes es bien conocido. Dado que todos estos pacientes antes habían recibido
pautas de tratamiento que incluían alquilantes, los resultados disponibles proporcionan datos
insuficientes sobre si Zevalin contribuye a un aumento del riesgo de sufrir SMD/LMA, o
sobre la magnitud del riesgo.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 19,2 MBq/kg de Zevalin. Se observó la
toxicidad hematológica esperada, incluyendo los grados 3 ó 4. Los pacientes se recuperaron de estos
signos de toxicidad y las sobredosis no se asociaron a desenlaces graves o mortales.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis por Zevalin marcado con itrio- 90 (
90
Y). El
tratamiento consiste en la suspensión de Zevalin y tratamiento de apoyo, que puede incluir factores
de crecimiento. Si se dispone de ellas, se deben administrar como soporte células madre autólogas
para el manejo de la toxicidad hematológica.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos radiofármacos terapéuticos, código ATC: V10XX02.

• Mecanismo de acción

El ibritumomab tiuxetan es un anticuerpo monoclonal recombinante murino de tipo IgG1 kappa,
específico para el antígeno CD20 de los linfocitos B. El ibritumomab tiuxetan se une específicamente
al antígeno CD20, que se localiza en la superficie de los linfocitos B malignos y normales. Durante la
maduración de las células B, el CD20 se expresa por primera vez en el estadio medio del linfoblasto
B (prolinfocito B) y desaparece durante el estadio final de maduración de las células B hacia células
plasmáticas. No se desprende de la superficie celular ni se interna en la célula al unirse al anticuerpo.

El ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (
90
Y) se une específicamente a los linfocitos B que
expresan el antígeno CD20, incluídas las células malignas. El isótopo itrio-90 es un emisor ß puro
con un alcance medio de 5 mm aproximadamente. Esto le otorga su capacidad de destruir las células
diana y las células vecinas. 12
El anticuerpo conjugado tiene una constante de afinidad aparente por el antígeno CD20 de
aproximadamente 17 nM. La pauta de unión es muy restringida, sin reactividad cruzada a otros
leucocitos ni a otros tipos de tejido humano.

El tratamiento previo con rituximab es necesario para eliminar las células B circulantes, lo que
permite que el ibritumomab tiuxetan marcado con itrio- 90 (
90
Y) libere la radiación a los linfocitos B
del linfoma de un modo más específico. Se administra una dosis de rituximab reducida en
comparación con la monoterapia autorizada.
• Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) también produce depleción de las células B
CD20+ normales. Los estudios farmacodinámicos demostraron que se trata de un efecto temporal; la
recuperación de las células B normales empezó en un plazo de seis meses, y la mediana del recuento
de células B se normalizó en los nueve meses siguientes al tratamiento.

• Seguridad y eficacia clínicas

La seguridad y la eficacia del tratamiento con Zevalin se evaluaron en dos ensayos multicéntricos en
los que participaron un total de 197 sujetos. El tratamiento con Zevalin se administró en dos fases
(ver la sección 4.2). En un tercer estudio en el que participaron un total de 30 pacientes con
trombocitopenia leve (recuento de plaquetas de 100.000 a 149.000/mm
3
) se definieron mejor la
eficacia y la seguridad de una variación del tratamiento con Zevalin utilizando una dosis reducida de
ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (
90
Y).

El estudio 1 constaba de un único grupo de 54 pacientes con linfoma folicular e n recaída refractario
al tratamiento con rituximab. Se consideró refractarios a los pacientes cuyo último tratamiento previo
con rituximab no había provocado una respuesta completa o parcial, así como a aquellos en los que el
tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) había sido menor de 6 meses. La
variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) utilizando los International
Workshop Response Criteria (IWRC). Las variables secundarias de eficacia fueron el tiempo
transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y la duración de la respuesta (DR). En un
análisis secundario en el que se comparó la respuesta objetiva al tratamiento con Zevalin con la
observada con el tratamiento más reciente con rituximab, la mediana de la duración de la respuesta
después del tratamiento con Zevalin fue de 6 meses frente a 4 meses. En la Tabla 1 se resumen los
datos de eficacia de este estudio.

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, en el que se comparó el
tratamiento con Zevalin frente al tratamiento con rituximab. El ensayo se realizó en 143 pacientes
con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular o de bajo grado en recaída o refractario, o LNH de células
B transformadas, que no habían recibido nunca rituxim ab. Un total de 73 pacientes recibieron el
tratamiento con Zevalin y 70 pacientes fueron tratados con cuatro dosis semanales de 375 mg/m2 de
rituximab en perfusión i.v. La variable principal de eficacia del estudio fue la determinación de la
TRG utilizando los IWRC (véase la tabla 2). La TRG fue significativamente más alta (80 frente al
56, p = 0,002) en los pacientes tratados con la pauta terapéutica de Zevalin. No hubo diferencias
significativas en las variables secundarias, la duración de la respuesta y el tiempo hasta la progresión,
entre los dos grupos de tratamiento. 13

Tabla 2.Resumen de los datos de eficacia

en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH)
folicular o de bajo grado en recaída o refractario, o LNH de células Btransformadas, ,
Estudio 1 Estudio 2

Tratamiento
con Zevalin
n = 54
Tratamiento
con Zevalin
n = 73
Rituximab
n = 70
Tasa de Respuesta Global
()
74 80 56
Tasa de Respuesta
Completa ()
15 30 16
Tasa de RCnc
2
() 0 4 4
Mediana de DR
3,4
(Meses)
[Rango
5
]

6,4
[0,5-24,9+]

13,9
[1,0-30,1+]

11,8
[1,2-24,5]
Mediana del TPE
3,6
(Meses)
[Rango
5
]

6,8
[1,1-25,9+]

11,2
[0,8-31,5+]

10,1
[0,7-26,1]
1
IWRC: International Workshop Response Criteria
2
RCnc: Respuesta Completa no confirmada
3
Valor estimado en el rango observado.
4
Duración de la Respuesta: intervalo comprendido entre el comienzo de la respuesta y la progresión
de la enfermedad.
5
“+” indica respuesta continuada
6
Tiempo hasta la Progresión de la Enfermedad: intervalo comprendido entre la primera perfusión y
la progresión de la enfermedad.

El estudio 3 se realizó en un único grupo de 30 pacientes con LNH de bajo grado, folicular o de
células B transformadas, en recaída o refractario, que presentaban trombocitopenia leve (recuento de
plaquetas de 100.000 a 149.000 células/mm3). Se excluyó del estudio a los pacientes que
presentaban infiltración linfomatosa de la médula ósea = al 25 y/o afectación de la reserva medular
ósea. Se consideró que tenían afectación de la reserva medular ósea si presentaban alguno de los
antecedentes siguientes: tratamiento mieloablativo previo con soporte de células madre; radiación
externa previa de más del 25 de la médula activa; recuento de plaquetas 100.000 células/mm3; o
recuento de neutrófilos 1.500 células/mm3. En este estudio se utilizó una modificación de la pauta
de tratamiento con Zevalin utilizando menor actividad de Zevalin-(
90
Y) por peso corporal (11
MBq/kg.). Se observaron respuestas clínicas duraderas objetivas [TRG 67 (IC 95: 48-85),
mediana de DR de 11,8 meses (rango: 4-17 meses)], con una mayor incidencia de toxicidad
hematológica (véase la sección 4.8) que en los estudios 1 y 2.

En el estudio 4 se investigaron la eficacia y la seguridad del tratamiento de consolidación con
Zevalin en pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado que respondieron a la quimioterapia
de primera línea. Los principales criterios de inclusión fueron: linfoma folicular de grado 1 ó 2,
CD20+; estadio III o IV en el diagnóstico; recuentos celulares normales en sangre periférica; 25
de afectación en la médula ósea; edad =18 años, y respuesta completa (RC/RCnc) o respuesta parcial
(RP) después de la quimioterapia de primera línea, determinada mediante exploración física, TC o
biopsia de la médula ósea. Después de finalizar el tratamiento de inducción, los pacientes fueron
asignados aleatoriamente para recibir Zevalin (250 mg/m
2
de rituximab en el día -7 y en el día 0,
seguido de Zevalin en el día 0, 15 MBq por kg de peso corporal; dosis máxima, 1200 MBq;
[n = 208]) o sin tratamiento posterior (control; n = 206). Los tratamientos de inducción consistieron
en CVP n = 106, CHOP (de tipo) n = 188, asociaciones con fludarabina n = 22, clorambucilo n = 39
y asociaciones de quimioterapia con rituximab n = 59. Con una mediana del tiempo de seguimiento
de 2,9 años, la mediana de la supervivencia libre de progresión aumentó de 13,5 meses (control) a
37 meses (Zevalin; p 0,0001; HR 0,465). En los subgrupos de pacientes en remisión parcial o
completa después de la inducción, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,3 en 14
comparación con 29,7 meses (p 0,0001; HR 0,304), y de 29,9 en comparación con 54,6 meses
(p = 0,015; HR 0,613), respectivamente. Después del tratamiento de consolidación con Zevalin, el
77 de los pacientes en remisión parcial después del tratamiento de inducción se convirtió en
remisión completa. Los pacientes cuyo estado de respuesta cambió, después de la administración de
Zevalin, de respuesta a parcial a respuesta completa, mostraron una mediana del tiempo de
supervivencia sin progresión significativamente más prolongada (98 6 días), en comparación con los
pacientes que se mantuvieron en respuesta parcial (mediana del tiempo de supervivencia sin
progresión de 460 días, p = 0,0004). En total, el 87 de los pacientes estaba en remisión completa
(confirmada o no confirmada); el 76, en remisión completa, y el 11 en remisión completa no
confirmada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes tratados con perfusiones intravenosas de 250 mg/m2 de rituximab, seguidas de
inyecciones i.v. de 15 MBq/kg. de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y), la mediana de la semivida
efectiva en suero del ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (
90
Y) fue de 28 horas.

Como el itrio-90 (
90
Y) forma un complejo estable con el ibritumomab tiuxetan, la biodistribución del
fármaco marcado radiactivamente sigue la biodistribución del anticuerpo. La irradiación por las
partículas beta emitidas por el itrio-90 (
90
Y) se produce en un radio de 5 mm alrededor del isótopo.

En los estudios clínicos, tras el pre-tratamiento con rituximab, Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y)
resulta en dosis de radiación significativas en los testículos. No se ha establecido la dosis de
radiación para los ovarios. Existe un riesgo potencial de que Zevalin marcado con itrio- 90 (
90
Y), tras
el pre-tratamiento con rituximab, pueda causar efectos tóxicos en las gónadas femeninas y masculinas
(ver secciones 4.4 y 4.6).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos en base a
los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida.
La estimación de la dosis de radiación en humanos obtenida a partir de los estudios de
biodistribución realizados en ratones con ibritumomab tiuxetan marcado con itrio- 90 (
90
Y) o con
indio-111 (
111
In) indicó una radiación aceptable para el tejido humano normal, con niveles limitados
de radiación al esqueleto y a la médula ósea. El enlace de tiuxetan quelado forma un complejo
estable con los radioisótopos itrio-90 e indio-111 y sólo cabe esperar una degradación insignificante
por radiolisis.

Los estudios de toxicidad de dosis única y dosis repetida del compuesto no radiactivo realizados en
monos cinomolgus no indicaron ningún otro riesgo, aparte de la esperada depleción de células B
provocada por la utilización de ibritumomab tiuxetan sólo o en asociación con rituximab. No se han
realizados estudios de toxicidad reproductiva ni de toxicidad para el desarrollo.

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico y carcinogénico de Zevalin. Debido a la
exposición a radiación ionizante derivada del radiomarcaje, deberá tenerse en cuenta el riesgo de
efectos mutagénicos y carcinogénicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial de ibritumomab tiuxetan:
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
15

Vial de acetato de sodio:
Acetato de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Vial con solución tampón:
Fosfato de disodio dodecahidrato
Solución de albúmina humana
Ácido clorhídrico diluido (para el ajuste del pH)
Ácido pentético
Cloruro de potasio
Dihidrógeno fosfato de potasio
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 12.

No se han observado incompatibilidades entre Zevalin y los sistemas de perfusión.

6.3 Periodo de validez

5 años.

Se recomienda utilizarlo inmediatamente después del marcaje radiactivo. Se ha demostrado
estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 2 ºC – 8 ºC y protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Conservar los viales en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Los procedimientos de conservación deben cumplir los requisitos l ocales sobre materiales radiactivos.

Para las condiciones de conservación del producto marcado radiactivamente, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Zevalin se suministra como un equipo para la preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-
90 (
90
Y).

Zevalin contiene una unidad de lo siguiente:

Vial de ibritumomab tiuxetan: vial de vidrio de tipo I con tapón de goma (bromobutilo recubierto de
teflón) que contiene 2 ml de solución.
Vial de acetato de sodio: vial de vidrio de tipo I con tapón de goma (bromobutilo recubierto de
teflón) que contiene 2 ml de solución.
Vial de solución tampón: vial de vidrio de tipo I con tapón de goma (bromobutilo recubierto de
teflón) que contiene 10 ml de solución.

Vial de reacción: vial de vidrio de tipo I con tapón de goma (bromobutilo recubierto de teflón).

Cada envase contiene 1 equipo.
16
6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Los materiales contaminados deben eliminarse
como desechos radiactivos por la vía autorizada.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Spectrum Pharmaceuticals B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097 JB Amsterdam
Países Bajos


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/264/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2004
Fecha de la última renovación: 16 de enero de 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


11. DOSIMETRÍA

El itrio-90 decae mediante la emisión de partículas beta de alta energía, con una semivida física de
64,1 horas (2,67 días). El producto derivado del decaimiento radiactivo es el zirconio-90 estable. El
alcance de la emisión beta ( ?90) del itrio-90 en los tejidos es de 5 mm.

Los análisis para estimar la dosis de radiación absorbida se realizaron utilizando técnicas
cuantitativas de imagen con Zevalin marcado con el emisor gamma indio-111 (
111
In), muestras de
sangre y el programa informático MIRDOSE3. La dosis Zevalin marcado con indio- 111 (
111
In) para la
obtención de imágenes se administró en todos los casos inmediatamente después de una perfusión de
rituximab a dosis de 250 mg/m² para agotar las células CD20+ periféricas y optimizar la
biodistribución. Después de la administración de Zevalin marcado con indio-111 (
111
In), se realizaron
rastreos de cuerpo entero hasta en 8 momentos distintos, obteniéndose imágenes en proyección
anterior y posterior. Se extrajeron muestras de sangre, utilizadas para calcular los tiempos de
permanencia en el tejido hematopoyético, hasta en ocho momentos diferentes.

Basándose en estudios de dosimetría con Zevalin marcado con indio-111 (
111
In), se calculó la
dosimetría de la radiación estimada para cada órgano tras la administración de Zevalin marcado con
itrio-90 (
90
Y), a dosis de 15 MBq/kg y 11 MBq, según la Medical Internal Radiation Dosimetry
(MIRD) (tabla 3). Las dosis estimadas de radiación absorbida en los órganos normales estuvieron
muy por debajo de los límites superiores de seguridad reconocidos. Los resultados de la dosimetría de
pacientes individuales no fueron predictivos de la toxicidad de Zevalin marcado con itrio- 90 (
90
Y). 17
Tabla 3
Dosis estimadas de radiación absorbida procedente de Zevalin-(
90
Y)

Órgano Zevalin-(
90
Y) mGy/MBq
Mediana Rango
Bazo
1
9,4 1,8 – 20,0
Hígado
1
4,8 2,9 - 8,1
Pared del colon
descendente
1

4,7 3,1 – 8,2
Pared del colon
ascendente
1

3,6 2,0 – 6,7
Pared cardíaca
1
2,9 1,5 - 3,2
Pulmones
1
2,0 1,2 - 3,4
Testículos
1
1,5 1,0 – 4,3
Intestino delgado
1
1,4 0,8 – 2,1
Tejido hematopoyetico
2
1,3 0,6 - 1,8
Pared de la vejiga
urinaria
3

0,9 0,7 – 1,3
Superficies óseas
2
0,9 0,5 - 1,2
Ovarios
3
0,4 0,3 - 0,5
Útero
3
0,4 0,3 - 0,5
Suprarrenales
3
0,3 0,2 - 0,5
Cerebro
3
0,3 0,2 - 0,5
Mamas
3
0,3 0,2 - 0,5
Pared de la vesícula
biliar
3

0,3 0,2 - 0,5
Músculo
3
0,3 0,2 - 0,5
Páncreas
3
0,3 0,2 - 0,5
Piel
3
0,3 0,2 - 0,5
Estómago
3
0,3 0,2 - 0,5
Timo
3
0,3 0,2 - 0,5
Tiroides
3
0,3 0,2 - 0,5
Riñones
1
0,1 0,0 - 0,3
Total en organismo
3
0,5 0,4 - 0,7
1
Región de interés en el órgano
2
Región de interés en el sacro

3
Región de interés: total en organismo


12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Leer detenidamente las instrucciones de uso antes de comenzar el procedimiento de preparación.

Se debe utilizar una técnica aséptica y las precauciones adecuadas para manipular materiales
radiactivos.

Para la preparación y durante la determinación de la pureza radioquímica de Zevalin marcado con
itrio-90 (
90
Y) deben usarse guantes impermeables.

Deben tomarse las medidas de precaución para la protección contra la radiación, de conformidad con
las normativas locales, puesto que la administración de radiofármacos crea riesgos para otras personas
a raíz de la radiación externa o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. 18


Características del itrio-90

• Se recomiendan las siguientes características mínimas para el itrio-90:

Concentración radiactiva en el momento de la
utilización
1,67 a 3,34 GBq/ml

Actividad extraíble total para liberar en el momento
de su utilización
= 1,48 GBq, que corresponden a 0,44 ml
a 0,89 ml de solución de itrio-90

Concentración de HCl 0,035-0,045 M

Identificación de cloruros Positiva

Identificación del itrio Positiva

Pureza radioquímica de la solución de cloruro de
itrio-90
=95 del itrio-90 iónico libre

Endotoxinas bacterianas =150 UE/ml

Esterilidad Ausencia de crecimientos

Pureza radionuclídica del contenido en
estroncio-90
=0,74 MBq de estroncio90 /
37 GBq de itrio-90

Impurezas de metales
Metales totales* =50 ppm
Cada uno de los metales* =10 ppm de cada uno
* La inclusión de metales debe basarse en el proceso específico de fabricación. El control de estos
metales puede realizarse mediante el ensayo de validación del proceso o pruebas de liberación.

Pruebas adicionales que podrían solicitarse para la valoración de la idoneidad:

Impurezas específicas del proceso
Carbono orgánico total (p. ej. quelantes orgánicos) Por debajo del límite de cuantificación*
Residuos del proceso (p. ej. amoníaco, nitrato) Por debajo del límite de cuantificación*
Impurezas alfa totales Por debajo del límite de cuantificación*
Otras impurezas beta totales (no estroncio-90) Por debajo del límite de cuantificación*
Impurezas gamma totales Por debajo del límite de cuantificación*

* Si están por encima del límite de cuantificación, es necesario que se incluyan como prueba de
liberación o que sean controlados mediante el proceso de validación.

Instrucciones para el marcaje radiactivo de Zevalin con itrio-90:

Para la preparación de Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) se debe utilizar cloruro de itrio-90 estéril
apirógeno de la calidad que se ha especificado.

Antes del marcaje radiactivo, hay que dejar que el equipo de Zevalin refrigerado se equilibre con la
temperatura ambiente (25 C).
19
Limpiar los tapones de caucho de todos los viales del equipo reactivo frío y del vial de cloruro de
itrio-90 con una torunda de alcohol adecuada y dejar secar al aire.

Colocar el vial de reacción del equipo frío en un envase adecuado para dispensación (plástico
recubierto de plomo).

Paso 1: Transferir la solución de acetato de sodio al vial de reacción

Se utiliza una jeringa estéril de 1 ml para transferir solución de acetato de sodio al vial de reacción.
El volumen de solución de acetato de sodio añadido es equivalente a 1,2 veces el volumen de cloruro
de itrio-90 que se va a transferir en el paso 2.

Paso 2: Transferir cloruro de itrio-90 al vial de reacción

Transferir en condiciones asépticas 1.500 MBq de cloruro de itrio-90 con una jeringa estéril de 1 ml
al vial de reacción que contiene la solución de acetato de sodio transferida en el paso 1. Mezclar bien
recubriendo la totalidad de la superficie interna del vial de reacción. Mezclar mediante inversión,
balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma

Paso 3: Transferir solución de ibritumomab tiuxetan al vial de reacción

Con una jeringuilla estéril de 2-3 ml, transferir 1,3 ml de solución de ibritumomab tiuxetan al vial de
reacción. Mezclar totalmente recubriendo toda la superficie interna del vial de reacción. Mezclar
mediante inversión, balanceando el envase, sin agitarlo y evitando que la solución haga espuma.

Incubar la solución de cloruro de itrio-90/acetato/ibritumomab tiuxetan a temperatura ambiente
durante cinco minutos. Los tiempos de marcaje superiores a seis minutos o inferiores a cuatro darán
como resultado una radioincorporación defectuosa.

Paso 4: Añadir la solución tampón al vial de reacción

Con una jeringa de 10 ml y una aguja de calibre grande (18-20 G), extraer la solución tampón que
servirá para conseguir un volumen total combinado de 10 ml.

Después del período de incubación de 5 minutos, retirar del vial de reacción el mismo volumen de
aire que la solución tampón que se añadirá, con el fin de normalizar la presión, e inmediatamente
después, añadir con cuidado la solución tampón por el lado del vial de reacción, para finalizar la
incubación. No hacer espuma, ni agitar la mezcla.

Paso 5: Determinar la radiactividad específica de la solución de Zevalin marcado con itrio-90
(
90
Y)

La pureza radioquímica de la preparación radiomarcada se mantiene siempre que más del 95 del
itrio-90 esté incorporado al anticuerpo monoclonal.

Antes de administrar al paciente Zevalin marcado radiactivamente con itrio-90 (
90
Y), hay que
comprobar su porcentaje de radioincorporación siguiendo el procedimiento que se describe a
continuación.

Precaución: La dosis del paciente no debe superar los 1200 MBq.

Instrucciones para determinar el porcentaje de radioincorporación
20
La valoración de la radioincorporación para determinar la pureza radioquímica se realiza mediante
cromatografía en capa fina instantánea (Instant Thin Layer Chromatography [ITLC]) y debe ajustarse
al siguiente procedimiento.
Materiales necesarios no suministrados en el equipo de Zevalin:
- Cubeta para cromatografía
- Fase móvil: solución de cloruro de sodio al 0,9 , sin bacteriostáticos
- Tiras de ITLC (p. ej, tiras de cromatografía TEC-Control para ITLC, Biodex, Shirley, Nueva
York, Estados Unidos, artículo nº. 150-772 o equivalente; dimensiones: aproximadamente
0,5-1 cm x 6 cm)
- Viales de centelleo
- Preparado de centelleo líquido (p. ej, Ultima Gold, nº de catálogo 6013329, Packard
Instruments, Estados Unidos, o equivalente)

Procedimiento del ensayo:

1.) Añadir aproximadamente 0,8 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 ) a la cubeta,
de modo que el líquido no toque la marca de origen de 1, 4 cm de la tira de ITLC.

2.) Con una jeringuilla de insulina de 1 ml y una aguja del 25 a 26 G, depositar una gota (7-10 µl) de
Zevalin marcado con itrio-90 (
90
Y) en el origen de la tira de ITLC. Marcar sólo una tira cada vez y
pasar tres tiras ITLC. Puede ser necesario realizar una dilución (1:100) antes de aplicar Zevalin
marcado con itrio-90 (
90
Y) a las tiras de ITLC.

3.) Depositar la tira de ITLC en la cubeta para cromatografía y dejar que el disolvente se desplace
hasta sobrepasar la marca de 5,4 cm.

4.) Retirar la tira de ITLC y cortar en dos mitades por la línea de corte a los 3,5 cm. Colocar cada
mitad en un vial de centelleo distinto, a los que añadirá 5 ml de preparado LSC (p. ej,. Ultima Gold,
nº de catálogo 6013329, Packard Instruments, Estados Unidos, o equivalente). Realizar el recuento
de todos los viales en un contador beta o en un contador adecuado durante un minuto (CPM),
registrar los recuentos netos, corregidos en función del fondo.

5.) Calcular la pureza radioquímica (PRQ) media de la siguiente forma:

6.) PRQ media = CPM neto en la mitad inferior x 100
CPM neto en la mitad superior + CPM neto en la mitad inferior

7.) La preparación no debe administrarse si la pureza radioquímica media es menor del 95.
21


ANEXO II

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO
Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
22
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico
Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 32
91192 Gif-sur-Yvette Cedex
Francia


B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.


• OTRAS CONDICIONES
Plan de Gestión de Riesgos
El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar los estudios y las
actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo
con la versión 1.1 del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2 de la
Solicitud de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR
acordada con el CHMP.
De acuerdo a la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos de los medicamentos para
uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).
Además, se debe presentar un PGR actualizado l
• Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las Especificaciones de Seguridad
vigente, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización del riesgo
• Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia
o minimización del riesgo)
• A petición de la EMEA 23


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 24


A. ETIQUETADO

25
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zevalin 1,6 mg/ ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión
Ibritumomab tiuxetan (
90
Y).


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Un vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan* para diluir en 2 ml de solución (1,6 mg por ml).

*Anticuerpo monoclonal IgG
1
murino, recombinante, producido por tecnología de ADN, en una línea
de células de ovario de hámster chino y conjugado con el agente quelante MX-DTPA.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Vial de ibritumomab tiuxetan:
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Vial de acetato de sodio:
Acetato de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Vial de tampón:
Solución de albúmina humana
Cloruro de sodio
Fosfato de disodio dodecahidrato
Hidróxido de sodio
Dihidrógeno fosfato de potasio
Cloruro de potasio
Ácido pentético
Ácido clorhídrico diluido
Agua para preparaciones inyectables

Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión.

Un vial de ibritumomab tiuxetan.

2 ml de solución de acetato de sodio

10 ml de solución tampón.

Vial de reacción vacío (10 ml) 26

5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía intravenosa.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Debe ser administrado sólo por personal autorizado.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Se recomienda utilizar inmediatamente tras el radiomarcaje. Se ha demostrado estabilidad química y
física en uso durante 8 horas a 2 ºC – 8 ºC, con el producto protegido de la luz.


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.
No congelar.
Conservar los viales en el embalaje original para protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Los materiales contaminados deben eliminarse como desechos radioactivos, por la vía autorizada.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Spectrum Pharmaceuticals B.V., Prins Bernhardplein 200, 1097 JB Amsterdam, Países Bajos


12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/264/001

27
13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
28
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE SOLUCIÓN DE IBRITUMOMAB TIUXETAN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión
Solución de ibritumomab tiuxetan
Perfusión intravenosa, después de la preparación


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

3,2 mg/2 ml


6. OTROS


29

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE ACETATO DE SODIO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión
Solución de acetato de sodio
Perfusión intravenosa, después de la preparación


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

2 ml


6. OTROS



30

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE SOLUCIÓN TAMPÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión
Solución tampón
Perfusión intravenosa, después de la preparación


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

10 ml


6. OTROS


31

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
VIAL DE REACCIÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zevalin 1,6 mg/ ml, equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión
Vial para reacción
Perfusión intravenosa, después de la preparación


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

Vacío


6. OTROS


32


B. PROSPECTO
33
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zevalin 1,6 mg/ml, equipo reactivo para la preparación de un radiofármaco para perfusión.
Ibritumomab tiuxetan (
90
Y)


Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren el medicamento.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier
efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Zevalin y para qué se utiliza
2. Antes de que le administren Zevalin
3. Cómo usar Zevalin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Zevalin
6. Información adicional


1. QUÉ ES ZEVALIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Zevalin es un equipo para la preparación del principio activo ibritumomab tiuxetan (
90
Y), un
anticuerpo monoclonal marcado con la sustancia radioactiva itrio-90 (
90
Y). Zevalin se une a una
proteína (CD20) en la superficie de ciertos glóbulos blancos (linfocitos B) y los elimina por
irradiación.

Zevalin se usa para tratar a los pacientes que padecen unos tipos específicos de linfoma no Hodgkin
de células B (LNH de celulas B indolentes a CD20+ o de células B transformadas) si un tratamiento
anterior con rituximab, otro anticuerpo monoclonal, no ha funcionado o ha dejado de funcionar
(enfermedad refractaria o en recaída).

Zevalin se emplea también en los pacientes con linfoma folicular que no han recibido tratamiento
anteriormente. Se usa como tratamiento de consolidación para mejorar la disminución del número de
células linfomatosas (remisión) lograda con la pauta de quimioterapia inicial.


2. ANTES DE QUE LE ADMINISTREN ZEVALIN

A usted no deben administrarle Zevalin:
- Si es alérgico (hipersensible) a cualquiera de las siguientes sustancias:
? Ibritumomab tiuxetan, cloruro de itrio o cualquiera de los demás componentes de Zevalin
(enumerados en la sección 6 “Composición de Zevalin”).
? Rituximab u otras proteínas derivadas de murinos.
? Si está embarazada o dando el pecho (ver también la sección “Embarazo y lactancia”).

Tenga especial cuidado con Zevalin
En los siguientes casos, no se recomienda el uso de Zevalin, ya que su seguridad y eficacia no han
sido establecidas:
- Más de la cuarta parte de su médula ósea está infiltrada por células malignas anómalas.
- Si ha recibido radiación externa en haces (un tipo de radioterapia) que afecte a más de la cuarta
parte de su médula ósea.

34
- Si va a recibir Zevalin solo y el número de sus plaquetas es inferior a 100.000/mm
3
.

- Si el número de sus plaquetas es inferior a 150.000/mm
3
después de la quimioterapia.

- Si el número de sus glóbulos blancos es inferior a 1.500/mm
3
.

- Si ha sido sometido en el pasado a un trasplante de médula ósea o a transfusión de células
madre.

Si ha recibido tratamiento con otras proteínas (especialmente derivadas de ratones) antes del
tratamiento con Zevalin, puede que tenga una mayor probabilidad de sufrir una reacción alérgica. Por
lo tanto, tal vez deban hacerle análisis para determinar anticuerpos particulares.
Además, no se recomienda el uso de Zevalin en los pacientes con linfoma no Hodgkin que afecta al
cerebro, a la médula espinal o a ambos, ya que no se incluyó a estos pacientes en los estudios clínicos.

Niños:
No se recomienda el uso de Zevalin en los niños menores de 18 años, ya que la seguridad y la
eficacia no han sido establecidas.
Pacientes de edad avanzada:
Se dispone de datos limitados en los pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años). En conjunto,
no se observaron diferencias en cuanto a la seguri dad o la eficacia entre estos pacientes y los más
jóvenes.

Uso de otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
En especial, su médico deberá interrumpir el tratamiento con factores de crecimiento, como
filgrastim, durante un período de tres semanas, antes de administrarle Zevalin y hasta dos semanas
después del tratamiento con Zevalin.
Si usted recibe tratamiento con Zevalin antes de cuatro meses tras recibir quimioterapia con el
principio activo fludarabina, puede tener un riesgo más alto de disminución de las células sanguíneas.
Por favor, infórme a su médico que le han administrado Zevalin si le van a vacunar después de usar
este medicamento.

Embarazo y lactancia
Zevalin no debe utilizarse durante el embarazo. Su médico le realizará análisis para descartar el
embarazo antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los pacientes varones deben
usar un método anticonceptivo eficaz durantes el tratamiento con Zevalin y hasta un año después de
finalizar el tratamiento.
Existe un riesgo potencial de que la radiación ionizante de Zevalin le dañe los ovarios y los
testículos. Consulte con su médico sobre cómo ésto puede afectarle, especialmente si tiene planes de
tener niños en un futuro..

Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento y durante 12 meses después del mismo . .

Conducción y uso de máquinas
Zevalin puede afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas, pues el mareo es un efecto
secundario muy frecuente. Tenga precaución hasta estar seguro de no verse afectado.

Información importante acerca de algunos de los componentes de Zevalin
Este medicamento contiene hasta 28 mg de sodio por dosis, dependiendo de la concentración de
radioactividad. Los pacientes con dietas pobres en sodio deben tener en cuenta ésto.


35
3. CÓMO USAR ZEVALIN

Zevalin debe ser manipulado y administrado por profesionales experimentados, en un centro médico
autorizado para usar medicamentos radioactivos.

La dosis de Zevalin depende de su peso corporal, la cantidad de plaquetas en la sangre y para qué se
utiliza Zevalin (indicación). La dosis máxima no debe exceder los 1200 MBq (“megabecquerel”, una
unidad para medir la radioactividad).

Zevalin se utiliza con otro medicamento que contiene el principio activo rituximab.
Le administrarán un total de tres perfusiones, en el transcurso de dos visitas a un centro médico, con
un intervalo de 7 a 9 días.

- En el día 1 recibirá una perfusión de rituximab
- En los días 7º, 8º o 9º le administrarán una perfusión de rituximab seguida de una perfusión de
Zevalin inmediatamente después (antes de cuatro horas).

Cantidad de Zevalin que se administra

Para el tratamiento de consolidación en los pacientes con linfoma folicular
• La dosis habitual es de 15 MBq/kg peso corporal.

Para el tratamiento de los pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o refractario, que no
responde a rituximab
• La dosis habitual es de 11 ó 15 MBq por kg de peso corporal, dependiendo de la cantidad de
plaquetas en la sangre.

Preparación de Zevalin
Zevalin no se utiliza directamente, sino que primero debe prepararlo el profesional sanitario. El
equipo permite el acoplamiento del anticuerpo ibritumomab tiuxetan con el isótopo radioactivo itrio
90
Y (marcado radiactivamente).


Cómo se administra Zevalin
Zevalin se administra por perfusión intravenosa (goteo en una vena), que generalmente dura
aproximadamente 10 minutos.

Después que le administren Zevalin
La cantidad de radiación a la que se verá expuesto su organismo debido a Zevalin es menor que la
recibida con la radioterapia. La mayor parte de la radioactividad se descompondrá dentro del
organismo, pero una pequeña parte se eliminará por la orina. Por lo tanto, durante una semana tras la
perfusión de Zevalin, cada vez que orine debe lavarse bien las manos después de orinar.

Después del tratamiento, su médico le hará análisis de sangre a intervalos regulares para comprobar
los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos . Éstos generalmente disminuyen aproximadamente dos
meses después del inicio del tratamiento.
Si su médico planea tratarlo con algún otro anticuerpo después del tratamiento con Zevalin, deberán
hacerle análisis para determinar anticuerpos particulares. Su médico le informará si esto le concierne
a usted.

Si ha recibido más Zevalin del que debiera
Su médico le dará el tratamiento adecuado si usted padece algún efecto adverso. Ello puede consistir
en la suspensión del tratamiento con Zevalin y el tratamiento con factores de cr ecimiento con sus
propias células madre.

36

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Zevalin puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Informe inmediatamente a su médico si observa síntomas de las siguientes afecciones :
• Infección: fiebre, escalofríos.
• Infección de la sangre (sepsis): fiebre y escalofríos, cambios en el estado mental,
respiración rápida, aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la producción de
orina, tensión arterial baja, shock, problemas de sangrado o de coagulación.
• Infecciones del pulmón (neumonía): dificultades para respirar.
• Recuento bajo de células sanguíneas: moratones, cardenales o hematomas poco
habituales, más sangrado que el habitual después de una lesión, fiebre o si se siente
anormalmente cansado o con dificultad para respirar.
• Reacciones intensas de las mucosas, que pueden producirse días o meses después de la
administración de Zevalin, rituximab o ambos. Su médico interrumpirá inmediatamente el
tratamiento.
• Extravasación (escape de la perfusión a los tejidos circundantes): dolor, escozor, picor u
otra reacción en el lugar de la perfusión, durante la administración. Su médico
interrumpirá inmediatamente la perfusión y la reiniciará en otra vena.
• Reacciones alérgicas (de hipersensibilidad) / reacciones a la perfusión: los síntomas de
las reacciones alérgicas o reacciones a la perfusión pueden ser reacciones cutáneas,
dificultad para respirar, hinchazón, prurito, rubor, escalofríos, mareos (como posible signo
de tensión arterial baja). Dependiendo del tipo o gravedad de la reacción, su médico
decidirá si el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Los efectos adversos pueden producirse con ciertas frecuencias, que se definen a continuación:
? Muy frecuentes: se producen al menos en uno de cada 10 pacientes.
? Frecuentes: se producen al menos en uno de cada 100 pacientes pero menos de uno de cada 10
pacientes.
? Poco frecuentes: se producen al menos en uno de cada 1. 000 pacientes pero menos de uno de
cada 100 pacientes.
? Raros: se producen al menos en uno de cada 10. 000 pacientes pero menos de uno de cada
1.000 pacientes.
? Muy raros: se producen en menos de uno de cada 10.000 pacientes.
? Frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Los efectos adversos marcados con un asterisco (*) han producido la muerte en algunos casos, ya sea
en ensayos clínicos o durante la comercialización del producto.
Los efectos adversos marcados con dos asteriscos (**) se observaron además con el tratamiento de
consolidación.

Efectos adversos muy frecuentes
- Disminución del número de plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos en la sangre
(trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia )*.
- Sensación de malestar (náuseas).
- Debilidad, fiebre, escalofríos.
- Infección*.
- Cansancio**.
- Manchas puntiformes rojas debajo de la piel (petequias)**.

Efectos adversos frecuentes
- Infección de la sangre (sepsis)*; infección de los pulmones (neumonía)*; infección de las
vías urinarias; infecciones por hongos en la boca, como la afta oral (candidiasis oral).
37
- Otros tipos de cáncer relacionados con la sangre (síndrome mielodisplásico (SMD) /
leucemia mieloide aguda (LMA)) *, dolor tumoral.
- Fiebre con disminución del número de glóbulos blancos específicos (neutropenia febril),
disminución de los recuentos de todas las células sanguíneas (pancitopenia)*, disminución
del número de linfocitos (linfocitopenia).
- Reacciones alérgicas (hipersensibilidad).
- Pérdida grave del apetito (anorexia).
- Sensación de ansiedad (ansiedad), problemas para dormir (insomnio).
- Mareos, dolor de cabeza.
- Sangrado debido a la disminución de las plaquetas en la sangre *.
- Tos, secreción nasal.
- Vómitos, dolor de estómago (abdominal), diarrea, indigestión, irritación de la garganta,
estreñimiento.
- Erupción cutánea, prurito (pruritus).
- Dolor en las articulaciones (artralgia), dolor muscular (mialgia), dolor de espalda, dolor del
cuello.
- Dolor, síntomas de tipo gripal, sensación de malestar general, hinchazón causada por la
acumulación de líquidos en los brazos y las piernas, y en otros tejidos ( edema periférico),
aumento de la sudoración.
- Tensión arterial alta (hipertensión)**.
- Tensión arterial baja (hipotensión)**.
- Ausencia de menstruación (amenorrea)**.

Efectos adversos poco frecuentes:
- Aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia).

Efectos adversos raros:
- Tumor cerebral benigno (meningioma).
- Hemorragia craneal debido a la disminución de la cantidad de plaquetas en la sangre*.
Efectos adversos cuya frecuencia no se conoce:
- Reacción de la piel y las mucosas (incluido el síndrome de Stevens-Johnson)*.
- Escape de la perfusión a los tejidos circundantes (extravasación), que causa inflamación de
la piel (dermatitis en el lugar de la perfusión) y descamación de la piel en el lugar de la
perfusión o úlceras en el lugar de la inyección.
- Lesión de los tejidos alrededor de los tumores del sistema linfático y complicaciones
causadas por hinchazón de tales tumores.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE ZEVALIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Zevalin después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Este medicamento será conservado por un profesional sanitario.
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conservar los viales en el embalaje original para protegerlos de la luz.
Los procedimientos de conservación deben cumplir las normas nacionales sobre materiales
radiactivos.

Tras el marcaje radiactivo , se recomienda el uso inmediato. Se ha demostrado la estabilidad durante
8 horas a 2 ºC – 8 ºC y protegido de la luz.
38


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Zevalin

• El principio activo es ibritumomab tiuxetan. Cada vial contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan
en 2 ml de solución (1,6 mg por ml).
- Los demás componentes son:
- Vial de ibritumomab tiuxetan: cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.
- Vial de acetato de sodio: acetato de sodio, agua para preparaciones inyectables.
- Vial de solución tampón: solución de albúmina humana, cloruro de sodio, fosfato de disodio
dodecahidrato, hidróxido de sodio, dihidrógeno fosfato de potasio, cloruro de potasio, ácido
pentético, ácido cl orhídrico diluido para el ajuste del pH, agua para preparaciones
inyectables.
La formulación final después del marcaje radiactivo contiene 2,08 mg de ibritumomab tiuxetan
marcado con itrio-90 (
90
Y) en un volumen total de 10 ml.

Aspecto del producto y contenido del envase
Zevalin es un equipo reactivo para la preparación de radiofármacos para perfusión que contiene:
- Un vial de vidrio de ibritumomab tiuxetan, con 2 ml de solución incolora y transparente.
- Un vial de vidrio de acetato de sodio, con 2 ml de solución incolora y transparente.
- Un vial de vidrio, solución tampón, con 10 ml de solución incolora y transparente.
- Un vial de vidrio de reacción (vacío).

Titular de la autorización de comercialización
Spectrum Pharmaceuticals B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097 JB Amsterdam
Países Bajos

Responsable de la fabricación
CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 32
91192 Gif-sur-Yvette Cedex
Francia
Este prospecto ha sido aprobado en